多发性硬化的治疗进展
【摘要】 多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS） 是一种中枢神经系统炎症性脱髓鞘性疾病, 细胞免疫与体液免疫共同参与了疾病的发生。尚无特效的方法, 治疗目的是终止急性发作、 预防复发和疾病修饰以及对症治疗。治疗的选择是根据不同的临床类型及疾病的不同时期。
【关键词】 多发性硬化; 治疗
Therapeutic aclvances of the multiple sclerosis
【Abstract】 Multiple sclerosis （MS） is a central nervous system inflammatory demyelinating disease. Abnormalities of humoral immunity and cellular immunity may be its mechanisms. There is no specific remedy yet. But we still have some treatments to halt the progression, some of acute exacerbations and some symptomatic therapies. Treatment selection is based on the different clinical type and different duration of MS.
【Key words】 multiple sclerosis ; treatment
多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS） 是一种中枢神经系统炎症性脱髓鞘性疾病, 呈世界性分布, 估计目前全球约有100 万年轻的MS 患者［1］。MS病因及发病机制迄今未明,目前被认为是由T-细胞介导的免疫应答、病毒感染、遗传因素等引起。由细胞免疫与体液免疫共同参与导致了中枢神经系统的白质损伤为主的疾病，尚无特效的治疗方法, 其治疗目的是终止急性发作、 预防复发和疾病修饰以及对症治疗。其临床分型主要有复发缓解型 （relapsing remitting Multiple Sclerosis RRMS），表现为复发缓解交替，病情无明显进展；原发进展型（primary progressive Multiple Sclerosis PPMS），即起病后不断恶化；继发进展型（secondary progressive Multiple Sclerosis SPMS），以复发缓解型起病继以不断恶化；进展复发型（progressive relapsing Multiple Sclerosis PRMS），发病后病情逐渐进展伴有复发等四种类型。治疗的选择是根据不同的临床类型及疾病的不同时期。
1 急性发作期的治疗
多发性硬化的急性期和复发期，病情往往呈进行性，迅速加重。采用以下治疗为了迅速改善临床症状。
1.1 糖皮质激素是治疗的常用药物 它是一种有效的免疫抑制剂，会影响免疫应答，特别是细胞免疫应答（T-淋巴细胞），也影响体液应答（B-淋巴细胞），但程度较轻。临床上常用的有甲基强的松龙（methylprednisolone，MPS）、强的松。但是此类药物不能改变疾病的过程。在急性发作时给予甲基强的松龙500～1000mg/d，3～5天后改为强的松口服减量［2 ］。要注意预防它的副作用，如血糖异常、电解质紊乱、骨质疏松，高血压，甚至精神异常等。
1.2 血浆置换疗法 是把血浆中某些与发病有关的成分如免疫复合物等尽量清除或减少, 从而使症状得到改善，1～2次/周，每次交换50ml/kg体重血浆，10～20次为1个疗程。但对于硬件有一定的要求，且感染输血相关病毒的风险较大，需注意预防。
2 疾病修饰药物（disease modifying agents DMA）治疗
此类药物对于疾病的病程有改善作用，即能够减少发作次数和发作的严重程度。通常不用预计性发作期。
2.1 干扰素（interferon INF） 自从1993年干扰素被FDA批准用于治疗复发缓解型多发性硬化，1996年干扰素β-1b被欧盟批准用于治疗多发性硬化至今已有10年多，对于此药物一直在进行着不懈的探索：其主要适应证为复发缓解型多发性硬化，能降低临床复发率（2年内减少约30%）及疾病的严重程度。有研究认为干扰素β-1b对于继发进展型MS亦有效［3］，而对于原发进展型MS和发病年龄<16岁的MS无明确的有效证据；在世界上目前使用主要制剂有INFβ-1a（Avonex 美国Biogen公司）, 使用方法为30μg 肌注，每周1次；INFβ-1b（Betaferon, 德国Schering AG） 使用方法为250μg 隔天皮下注射；INFβ-1a（Rebif，瑞典Serono）使用方法为44μg皮下注射,1周3次。针对最佳常规剂量做过大量试验：如EVIDENCE试验［4］,INCOMIN试验［5］，得出INFβ-1a 44μg 皮下注射tiw效果好于30μg 肌注qw，但副反应增加。同样INFβ-1b皮下注射亦是如此。INFβ-1b与INFβ-1a相比较试验结果未见分晓，根据EVIDENCE试验认为效果相近。OWIMS研究指出IFNβ-1a44μg剂量每周用1次（很多患者不能耐受1周3次的副作用-副作用后述，而有人提出能否减少给药次数）能改善MRI上的病灶负担，但对于临床改善不明显，而22μg使用则与安慰剂相近［6］。干扰素的副作用主要为发热、流感证候群、注射部位反应、抑郁等。也有报道转氨酶升高，有的甚至达到正常上限约5倍，在Rebif的药物说明书中是将流感样症状放在首位。当然这些反应尚可接受,适当使用非甾体类消炎药可以减少发热及流感样症状；更换注射部位大部分皮肤反应很快好转，抑郁及癫痫患者在使用时需慎重，用药控制症状后方可开始治疗；大部分肝功能损害都为可逆性转氨酶升高，根据升高程度采取从观察到减量停药等对策，极少出现肝功能衰竭；因为干扰素治疗的经验仍不丰富，所以用药疗程也无共识。在药物说明书中表明4年治疗后患者恶化率有下降。相信随着研究的深入会达成共识，提出运用指南。干扰素昂贵的价格限制了使用，或难以长期用药，从卫生学的角度看，使用干扰素还有有利之处，英国学者发现干扰素还有远期保护作用：若一个患者使用了2年的干扰素其产生的好处远不只2年，这种作用称为远期治疗作用。把对该患者所获得的所有好处进行再核算，干扰素使用就会变得很划算［7］。干扰素治疗研究还在继续，它是目前治疗的热门。
2.2 醋酸格拉默（Glatiramer acetate GA）又称copolymer-1,商品名Copaxone 是一种人工合成的髓鞘碱性蛋白MBP，含有四种氨基酸，L-丙氨酸、L-谷氨酸、L-赖氨酸和L-酪氨酸按一定比例组成的多肽混合物［8］。对MS的治疗作用可能是因其结构和髓鞘碱性蛋白相似，起着竞争性抑制MBP与MHCⅡ类分子及T-细胞受体结合的作用，且其亲和性高于MBP。从而达到减少免疫系统对神经系统的破坏。用法: 每日20mg 皮下注射, 连续2年。其常见副作用有心悸、呼吸困难、抑郁焦虑、眩晕及震颤,注射部位轻度反应, 多为一过性。在一项同干扰素（Avonex, Rebif, Betaferon）比较疗效的临床观察研究中Glatiramer acetate组获得最佳的治疗反应［9］。在另一个多中心、双盲、安慰剂对照组研究中, GA 减少MS 复发率达30%, 并减少炎症灶及脑萎缩的比例［10］。但是目前国内无药。DMA的应用还有很多有待研究的地方:如两种药物的合用情况及相互作用，换药的问题等。
3 免疫调节
3.1 米托蒽醌 （mitoxantrone） 是一种抗肿瘤药物, 具有干扰DNA 合成及免疫调节作用, 能抑制体液免疫,减少T 细胞, 能延缓MS进展。米托蒽醌的主要副作用是骨髓抑制和剂量相关的心脏毒性。其累计剂量为140mg/m2体表面积。推荐剂量12mg/m2体表面积，静脉注射，每3个月1次［11］。2000年美国FDA批准用于治疗继发进展型、原发进展型多发性硬化和进展复发型MS。在多发性硬化的治疗中起到很重要的作用，但是严重的毒副反应限制了它的应用。
3.2 静脉注射免疫球蛋白治疗（IVIG） 由于MS的发病机制与体液免疫和细胞免疫的异常有关，IgG具有免疫调节作用，阻断网状内皮细胞系统，激活抑制性T-细胞，降低自身抗体的合成。可使自身抗体灭活。HIG不仅使脱髓鞘神经纤维再生，改变免疫平衡，还可促使神经纤维的功能恢复。用法:0.4g/（kg·d）用3～5天。主要用于复发-缓解型MS中。澳大利亚进行的免疫球蛋白用于MS治疗的随机、双盲、安慰剂对照试验研究提示显著减少复发率49%（0.83～0.42）［12］。
3.3 那他珠单抗 最新报道用于治疗复发-缓解型MS并且已经由美国FDA批准。那他珠单抗含有抗白细胞α4整合蛋白的单克隆抗体。通过阻断α4整合蛋白而阻止白细胞进入中枢神经系统从而治疗MS。但是其可能产生严重不良反应进行性多灶性白质脑病，所以对于进行这项治疗的患者有很多限制：3个月内没有用过免疫抑制剂、白细胞计数正常、没有血液肿瘤、风湿疾病和PML病史，对于干扰素和GA治疗不成功等。用法是300mg 1h静脉滴注，用后观察1h。每月1次。还要定期评估患者。单药治疗［13］。
3.4 其他 氨甲蝶呤、环孢菌素A口服, 环磷酰胺静脉给药, 可能对进展型MS有效。克拉屈滨（cladribine） 为嘌呤类似物, 能调节淋巴细胞功能, 延缓MS进展, 能够明显减少MRI增强病灶。但是要注意它们严重的毒副作用，如骨髓抑制等。
4 干细胞移植治疗
干细胞移植为基因介导修复损害的CNS组织提供了令人兴奋的前景。人胚胎干样细胞即人多能干细胞 能发育成各种细胞类型, 可作为干细胞来源移植至中枢神经系统中。另一组干细胞即人神经多能干细胞也有较好前景。Fassas 等［14］对15 例进展型MS 进行了自体外周血干细胞移植, 移植前均有严重肢体残疾, 15 例患者均经各种治疗无效, 病情处于进展状态平均6 年（2～17年）。移植后随访6～8个月, 结果显示临床神经症状均明显改善,MRI证实原有脑白质内病灶范围缩小, 7 例（46%）EDSS 评分改善, 15 例（100%）SNRS评分改善。然而在该项治疗过程中使用的纳入排除标准、干细胞动员、移植、净化、预处理等方案的不同，而每一步又存在多种方式和多种选择存在着不同分歧。此外干细胞移植后缓解复发的原因并不清楚;病人的选择及疗效评价标准仍未建立;预后难以估计因而难以得到患者的同意等。故干细胞移植虽然是治疗MS的一种新方法，目前仍存在一些需要探讨的问题,有待进一步积累经验、进行技术的完善和规范。
5 中医中药治疗和对症治疗
根据不同的辨证采取不同方法,主要是补肾、活血通络治疗。临床以肾阳亏虚型、肝肾阴虚型多见,其次为痰湿化热型、气虚血瘀型、脾胃虚弱型［15］。或采取中西医结合的办法。如在中医辨证分型治疗的基础上,配合激素治疗也有一定效果。但是缺乏长期跟踪观察。最近又报道国外用银杏叶制剂治疗，对于改善症状有一定效果［16］。
对症治疗即针对患者的各种不适采取相应措施，以改善生活质量，建立战胜疾病的信心，同样也是非常重要的。针对肌张力增高适当使用肌松药物，巴氯酚；针对疲劳症状使用金刚烷胺；积极康复治疗改善运动功能障碍等。
总之，对于多发性硬化的治疗目前已经有很多方法，最推荐的是干扰素和Glatiramer acetate。美国国家多发性硬化协会推荐:在临床确切诊断MS早期,给予免疫调节治疗,用药可在“ABCs”中选取［A,Avonex; B , Betaseron; C , Copaxone］。对每个特定患者,都需要考虑各方面影响因素,如耐受力、药物剂量、给药方式等。对患者采取选择性治疗以及疾病宣教和心理支持是获得良好依从性的关键。相信以后还会有更多更安全的方法出现，现存的方法也会不断改进，为广大患者带来福音。
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1 王维治. 多发性硬化的研究进展及现状.神经免疫学和神经病学杂志, 2001, 8 （3）: 131-133.
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3 European study group on interferon β-1b in Secondary Progressive MS,Placebo-controlled multicenter randomised trial of interferon β-1b in treatment of Secondary Progressive MS. THE LANCET, 1998，（352）:1491-1497.
4 H.Panitch, D.S.Goodin, G.Francis, et al. Randomized, comparative study of interferon β-1a treatment regimens in MS. Neurology, 2002，（59）:1-11.
5 The Independent Comparison of Interferon （INCOMIN） Trial Study Group. Every-other-day interferon beta-1b offers greater clinical and MRI benefit than once-weekly interferon beta-1a. Results of a 2-year prospective randomised multicentre study: the INCOMIN trial. Lancet, 2002，（359）: 1453-1460.
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7 Malcolm Kandrick, K. Ian Johnson. Long Term Treatment of Multiple Sclerosis with Iinterferon βMay be Cost Effective. Pharmacoeconomics, 2000，（18）:45-53.
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11 Kita M, Pelletier D, Goodkin D, et al. A phase II trial of mitoxantrone in patients with primary progress mutltiple sclerosis. Neurology, 2001, 56（13）: 149.
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13 Richard M, Ransohoff. Natalizumab for Mutltiple Sclerosis. N Engl J Med, 2007, 356:2622-2629.
14 FassasA, A nagno stopoulo sA, KazisA, et al. Peripheral blood stem cell transplantation in the treatment of progressive multiple sclerosis: first results of a pilot study. Bone Marrow Transplant, 1997, 20（8）: 631－638.
15 刘晓艳, 孙怡. 多发性硬化的临床与实验研究概况. 中国中医药杂志, 2000, 11:42-45.
16 Jesus Lovera, Jody Corey-Bloom. OHSU study finds ginkgo beneficial for MS symptoms. American Neurological Association annual meeting, 2005.
