衰老机理的中西医研究概况
【关键词】 衰老机理
衰老（ageing,senescence）是本世纪生物学研究的八大方向之一。随着生物技术、分子生物学和医学的，揭示衰老的机理，探索出高效、安全可靠的抗衰老方法，这就是衰老生物学和老年医学研究的重要领域。近几十年来，随着各边缘学科的飞速发展，人类对于衰老的认识也从整体动物水平推进到了细胞和分子水平，在大量实验证据的基础上提出了许多学说，为推进衰老与抗衰老的研究，本文对与衰老机理相关的问题概述如下。
1 衰老概念的研究
衰老又称老化，通常是指在正常状况下生物发育成熟后，随年龄增加，自身机能减退，内环境稳定能力与应激能力下降，结构、功能逐步退行性变，趋向死亡，不可逆转的现象［1］。是生物体细胞、组织、器官在结构及功能上表现出的种种退化。疾病或异常因素可引起病理性衰老（pathological senility），使上述现象提早出现。
衰老又可分为生理性衰老（physiological senility）及病理性衰老两类，生理性衰老是指生物体自成熟期开始，随增龄发生的、受遗传因素影响的、渐进的全身复杂的形态结构与生理功能不可逆的退行性变化，也称正常衰老。病理性衰老是指由于疾病或异常因素，所导致的衰老加速，也称异常衰老［2］。
近年来中医学主要认为衰老是由阴阳失调、脏腑虚衰、精气神亏耗所致，多从肾虚衰老学说、脾胃虚弱衰老学说、津液不足衰老学说、肾虚血瘀衰老学说、气虚血瘀衰老学说、脾肾两虚夹瘀衰老学说、多脏器虚损与气滞血瘀痰浊衰老学说进行了机理解释和证候的归类，但至今未形成统一的中医衰老概念，值得特别关注和研究。
2 衰老生物学标志的研究
由于衰老的变化是多种因素联合作用的结果，包括先天性的遗传因素和后天性的环境因素，因而存在着显著的个体差异。同龄个体衰老程度因人而异，反映人的实际衰老程度除了日历年龄外，还有“生物学年龄（或生年龄）”，人的生物学年龄可根据其生理和解剖状态进行估算，表示其组织结构和生理功能的实际衰老程度［3］。 Mooradian等将衰老的生物学标志的标准概括如下：（1）该标志与年龄有定量关系，相关性愈强，灵敏度愈高；（2）该标志不因疾病而改变；（3）该标志不因代谢或营养变化而变化；（4）影响衰老进程的因素亦能影响该标志；（5）永生化细胞中不存在该标志的变化。使用衰老生物学标志进行分组，可避免因同龄实验动物老化程度不同造成的误差，解决按日历年龄无法解决的“未老先衰”和“老而不衰”问题。目前已发现某些细胞水平及分子水平的衰老生物学标志，染色体端区长度可作为人类细胞的生物学年龄标志，是人类细胞的计时器。但已知的标志尚不能完全满足所有标准［4］。
3 衰老机理的研究
3．1 衰老机理的中医研究 对衰老机理的研究，以虚立论者很多，其中有肾虚致衰学说、有脾虚致衰学说、有脾肾虚损致衰学说等［5］。根据中医整体观念和五脏相关理论，应强调五脏虚损是衰老的主要基础。传统的中医理论认为衰老的机理有如下几种。
3．1．1 精气神衰老学说 中医认为精、气、神三者的状态标志着一个人的健康，如三者虚衰，则是衰老的征象。《太平经》提出“精、气、神”是支配着人体生命的三大元素。历代医家又对此进行不断充实发挥，丰富了学说内容。《黄帝内经素问集注》说:“神气血脉，皆生于精，故精乃生身之本，能藏其精，则血气内固，邪不外侵。”可见历代医家对人体的精、气、神非常重视，精充、气足、神旺即是健康的标志，如精亏、气虚、神萎则是衰老的征象，从精、气、神三方面的表现，完全可以反映出人体衰老的程度。
3．1．2 肾虚衰老学说 肾虚衰老学说在衰老机理的研究中受到普遍认同，肾为先天之本，人体生长、发育、衰老以至死亡的过程就是肾气逐渐充实、隆盛、衰少乃至衰竭的过程。人体生长壮老的过程，以及寿命的长短，很大程度上决定于肾中精气的盛衰。中医认为：肾藏精，主生长发育与生殖。肾所藏的精包括先天之精和后天之精，先天之精禀受于父母的生殖之精，所以称肾为“先天之本”，后天之精指脾胃运化而生成的水谷精气和脏腑所化生的精气。肾主骨生髓，髓养骨，髓少不能充养骨骼，会致骨质疏松，脑为髓之海，髓海空虚，会出现眩晕及老年痴呆，腰为肾之府，齿为骨之余，肾外荣于发，开窍于耳和二阴。以上齿、骨、发的生长状况及等是肾气盛衰在体表的表现，是判断机体生长发育状况和衰老程度的客观标志。
3．1．3 脾胃虚弱衰老学说 脾胃为后天之本，为气血生化之源。脾胃在人体活动中起着升降枢纽的作用，肾中的先天精气也依赖于脾胃化生的后天水谷精微的充养。李东垣在《脾胃论》中谓脾胃是化生元气的本源，脾胃损伤必然导致元气不足，而产生各种病变，提出“诸病从脾胃而生”，脾虚则“气促憔悴”、“血气虚弱”等观点，认为脾胃虚弱是导致衰老发生的主要原因。
3．1．4 阴阳衰老学说 《素问·生气通天论》“阴平阳秘，精神乃治;阴阳离决，精气乃绝”。中医学认为阴阳之间的变化是一切事物运动变化的根据，同时也是生命生长、发育、衰老以至死亡的根本原因。机体衰老的过程也就是阴阳失去平衡，出现偏盛偏衰或阴阳两虚的结果。若进一步发展，阴阳不能相互为用而分离，人的生命活动也就停止了。
3．1．5 瘀血衰老学说 《素问》谓:“使道闭塞不通……以此养生则殃。”“使道”即血脉，明确指出血脉不通有碍养生长寿。瘀血产生后，气血运行受阻，脏腑得不到正常濡养，气化功能受损;同时代谢产物不能排泄，堆积体内，毒害机体，从而形成恶性循环，加速衰老［6］。另外尚有肾虚血瘀衰老学说、气虚血瘀衰老学说、脾肾两虚夹瘀衰老学说、多脏器虚损与气滞血瘀痰浊衰老学说，虚实夹杂多因素致老说日益引起关注，值得关注和进一步研究。
综上可见各家对衰老的认识不尽相同，但正是百家争鸣，才促进中医对衰老的逐渐深层认识；也正是各种学说的相互渗透，相互补充，才形成较完整的中医衰老理论体系。
3．2 衰老机理的现代医学研究 随着生物技术、分子生物学和现代医学的发展,人们对衰老有了深层次的认识，主要从整体水平、器官水平以及细胞水平和分子水平对衰老的机理进行研究。
3．2．1 衰老机理的整体水平和器官水平的研究 衰老机理的研究始于整体水平和器官水平，这是开展细胞水平、分子水平研究的基础。衰老机理的整体水平和器官水平研究，主要表现在形态和功能两个方面。形态变化是细胞、组织、器官退行性改变引起的，在逐步衰老过程中，细胞凋亡或坏死导致数量减少，脏器萎缩、变性，组织弹性减低等，从而引起多种生理功能逐渐减退，通常称之为Shock定律。但是，由于各种脏器自身特异性不同，因而功能减退的程度不尽一致；又因个体具有不同的综合功能，所以衰老常以复杂的形式表现出来，这就是生理性衰老的特征。随着年龄的继续增长，老年人的内环境可能处于“失衡”的边缘，某些组织、器官、系统的结构与功能发生特异性变化，就可能引起老年性疾病，这就是病理性衰老。但是，生理性衰老和病理性衰老只具有理论意义，实际上很难区别开来，两者往往同时存在，互相影响，互相促进，从而加速了衰老的进程［7］。 20世纪80年代前，技术与手段所限，国际上从器官水平、整体水平研究衰老机理多年，但成果寥寥。所举学说繁多：基因控制说、自由基损伤说、代谢产物交联说、体细胞突变说、差错积累说、免疫紊乱说等不下数百种，各有千秋，众说纷纭，莫衷一是。
3．2．2 衰老机理的细胞水平和分子水平的研究
3．2．2．1 遗传基因与衰老 20世纪后期“一切生物学关键问题必须在细胞中寻找”几乎成为生物学家的共识。细胞是生物体的基本单位，也是生物衰老的基本单位。细胞衰老时细胞体积增大，不均一性增加，染色体畸变及溶酶体增多，细胞的增殖能力减退，甚至完全停滞，使功能细胞难以更新，脏器萎缩，机能衰退。生长停滞是细胞衰老的突出表现，也是引起生物衰老诸因素中重要一环。同时，DNA损伤修复能力下降。
随着对衰老的研究，焦点逐渐集中于细胞衰老时的基因表达变化上。目前，基因确可影响生物的衰老及寿限，已经为大量的研究所证明。衰老并非由单一基因所决定，而是一连串基因激活和阻抑，及其通过各种自产物相互作用的结果。基因控制理论中又包括程序性衰老、基因组的不稳定性与衰老、基因表达与衰老等几种理论。程序性衰老理论认为衰老是在基因控制下的一系列连续发生的事件。有人把衰老调控相关的一些基因作为支持程序性衰老的证据，但是在严格意义上说，这些基因并没有组成一个衰老的程序。与衰老的程序化理论相反，基因组的不稳定性理论认为真核细胞基因的随机改变是引起衰老的原因，包括微小的改变即所谓的体细胞突变理论，以及与年龄相关的大规模的DNA重组。基因表达是细胞活动中的一个基本过程，它的改变对细胞结构和功能有显著的影响，在生物体内的不同发育阶段（包括分化、生长、成熟、衰老）都被精细协调的基因表达所控制。基因表达理论认为衰老是与热激蛋白转录因子（HSF）三聚化失败、迁移、磷酸化、脱磷酸化失败、HSF与DNA结合下降导致的翻译后修饰失败、HSF mRNA成熟和翻译有关［8］。
据报道：人的1，4，7号与X染色体各自存在着与衰老相关的基因。经研究，动物种系之间极大的寿命差异是由于某些所谓的衰老基因的调控在起作用，现在已经实验确定的与衰老和长寿有关的基因达10多种，分别是：age-1、ras2p、lag-1、lac-1、daf-2、daf-16、daf-23、clk-1、spe-26、gro-1等。1997年在人的4号染色体上发现一个基因，将其添加入癌细胞时，可以将增殖的细胞转变成衰老细胞，而该基因突变则可以导致细胞的永生化，在4号染色体的一个小片段上发现一个称作死亡因子-4的基因，该基因的缺失可以导致细胞永生化，而这种永生化被导入的正常基因所纠正［9］。 Wemer早老综合征是一种隐性遗传疾病，是典型的病理性衰老，现已证明该综合征是位于8号染色体短臂的一种DNA解旋酶（helicase）基因突变所致。此酶有1432个氨基酸残基组成，酶基因位于8好染色体短臂，称为wrn基因（1996），可以影响DNA复制与转录［10］。 P21（又称WAFI或CIPI）的转录产物在衰老细胞中较年轻细胞增高，相应P21蛋白含量也升高，并且在年轻细胞中P21过量表达会抑制细胞周期的进程，提示P21基因是衰老基因［11］。而抑癌基因P53可通过调控P21基因的表达，从而间接抑制细胞周期的进程。我国学者发现人类细胞衰老过程中，9号染色体短臂的p16基因与染色体端区的长度是细胞衰老遗传控制程序中的重要环节，可影响细胞寿命和端粒长度，抑制p16的表达，细胞寿命延长，端粒长度缩短减慢；增加p16表达，细胞寿命缩短，端粒长度缩短加快［12，13］。将P16cDNA重组载体导入人正常成纤维细胞，可引起生长减慢，非醇糖基化加剧，衰老相关β半乳糖苷酶活性显现，端粒缩短等衰老现象。导入反义重组体，可使细胞延年益寿，延缓衰老。
研究表明，将激活的癌基因导入正常细胞可促发防卫反应，阻止细胞增殖。有些致癌基因一方面可以触发细胞凋亡，另一方面可以激活Ras基因，触发永久的不可逆的增殖阻滞，导致细胞衰老死亡［14，15］。
总之,目前对某些老年病相关基因虽然有所了解,但要确定人类长寿基因或衰老基因为时尚早。衰老相关基因绝非一种,有可能是一个基因群。犹如肿瘤发病过程中癌基因与抑癌基因,凋亡过程中促凋亡基因与抑凋亡基因相互制约一样,衰老相关基因亦应有正负之分，“长寿基因”与“衰老基因”之间,既有联系、又相制约。鉴于目前尚未获得国际上公认的人类正常衰老相关基因,因而寻找此类基因的工作,任重道远,需要多角度、多途径进行探索。
3．2．2．2 免疫系统与衰老 免疫系统是体内保卫自身的第一道屏障。抗体生成能力强者患癌率低,寿命较长。在衰老的过程中，免疫系统的功能下降，如T细胞对有丝分裂原的反应下降和对感染性疾病的抵抗力下降，合成高亲和性IgG和IgA的能力不成比例丢失;自体免疫功能增强，如血清中的自体抗体增加。老年期免疫调节机能低下,有可能增加某些老年病的发病率［16］。对长寿老人的研究资料表明,Ｔ细胞增殖能力强,Ｂ细胞数量多,ＣＤ8细胞/ＣＤ4细胞比值小的老人,寿命较长。Takata等认为人类白细胞抗原（ＨＬＡ）型与寿命相关。国内的研究认为Ａ9与长寿相关,Ａ30、Ｃ6、Ｃ7和Ｃ30与长寿负相关。
3．2．2．3 自由基与衰老 20世纪60年代中期英国学者Harman首先提出的自由基学说（free radicle throry）是具有代表性的衰老学说之一。自由基是指带有未配对的粒子，化学性质极为活泼，易对机体产生迅速而强烈的损伤。自由基的种类繁多，其中以·O-2和·OH等活性氧簇自由基（ROS）最为重要。自由基在机体内有很强的氧化反应能力，并且易产生连锁反应，最易与细胞膜中的不饱和脂肪酸作用，形成脂质自由基，对生物膜类脂结构破坏性极大，自由基还可直接或间接氧化蛋白质，并且可以使蛋白质生物合成的量下降，尤其是自由基可与DNA、RNA反应，引起主键断裂、碱基降解、氢键破坏、发生基因突变、细胞老化，导致机体衰老疾病的发生。经典的自由基-衰老学说认为自由基直接引发的自由基反应是衰老机制的基础,但近年的研究认为自由基反应产生的中间产物对细胞的损伤在衰老机制中扮演着更重要的角色。因为活泼的自由基是短寿命基团,自由基直接引发的自由基反应不能在细胞内传播,不能损伤远距离的细胞成分,故不能解释自由基引起的持续而广泛的损伤。而自由基反应产生的醛、酮结构中间产物如丙烯醛、4-羟基壬烯醛、丙二醛等羰基化合物,化学性质活泼,可在细胞内广泛扩散,引起细胞成分继发性损伤［17］。
既往这一学说在衰老的理论研究中具有重要的地位。但是近年来，持支持和反对的实验结果都大量存在，因此，自由基引起衰老的证据还有待深入研究。
3．2．2．4 端粒、端粒酶与衰老 端粒是真核生物细胞线性染色体末端的特殊结构。随着细胞的连续分裂，端粒逐渐缩短，细胞老化并丧失繁殖能力而死亡。端粒的长度、结构、功能与机体衰老及癌症的表型等密切相关，在某些情况下，端粒可影响细胞核内基因的表达。它由许多简单重复序列和蛋白质组成，人的端粒由许多简单重复序列（TTAGGG）和结合蛋白质组成。端粒具有保护染色体末端，维持染色体结构的稳定与完整，避免其发生融合、降解、重组等变化，防止DNA复制时末端丢失变短的功能。DNA复制时，由于DNA的不完全复制使DNA末端少量丢失，而端粒酶会重新加上这些丢失的重复TTAGGG序列。人类端粒酶基因定位5p15.33，其编码了1 132个氨基酸的多肤，是核糖蛋白，其功能是以RNA为模板的逆转录酶，通过识别端粒末端引物，合成多个末端引物序列加到染色体3’端，所以端粒酶起到端粒再生的作用［18］。
3．2．2．5 线粒体DNA与衰老 呼吸链反应是产生自由基的重要来源，线粒体在活细胞内产生90%的自由基，同时也是自由基损伤的重要目标。尤其是线粒体DNA （mtDNA）裸露，无组蛋白保护，并且修复校正系统功能较差，因此mtDNA比核 内 DNA 更易产生突变。自由基对mtDNA造成的突变积累到一定程度，会导致mtDNA重要功能的丧失。许多资料证明mtDNA突变随年龄增高而积累，饮食限制可以降低线粒体DNA的突变发生率。mtDNA的突变与衰老、心肌缺血、老年心衰等老年性疾病的发生有密切关联。自由基还可通过氧化心肌磷脂 （cardiolipin）而影响线粒体电子传递链复合体1的活性，从而破坏线粒体的功能［19］。
4 与讨论
人体衰老过程是人体内部环境各因素间、人体与外环境各因素间在生命活动的过程中不断相互作用、相互影响的综合性结果,衰老原因是多方面的,衰老的机理也是极为复杂的。到目前为止,有关衰老机理的理论还有很多,如中毒学说、伤害学说、生物钟学说、微量元素衰老学说等等,都有其一定的实验基础,但都是从一个侧面来解释衰老这一复杂现象,有其局限性,还没有哪个理论可以全面地解释衰老的全过程。所以，在以后的研究中必须注意以下几个关系。
4.1 分析与整体 生物体的衰老过程,包含了整体衰老、器官衰老、细胞衰老,乃至生物大分子的衰老。对衰老机制的深入研究,离不开分子生物学与细胞生物学。新技术是推进的原动力,技术和理念虽然重要,但是分子与细胞究竟只是整体的一部分。分析与综合,分子与细胞,细胞与器官,器官与整体,必须相辅相成。以综合为目的的分析,以分析为基础的综合,方不致偏废。分析的同时,不忘综合;研究分子和细胞的同时,不忘整体,是近代医学基础理论的精髓,也是研究衰老机制必须遵循的原则。
4.2 遗传与环境 环境因素多半是通过基因及其产物来影响衰老进程的,了解哪些基因主导衰老过程,以及这些基因的影响因素,就能有目的的改善内外环境质量,提高延衰效能。
4.3 学科融合 借鉴相关学科的理念和技术才能促进发展。基础研究是科技力量的储备,是发展应用研究的源泉。分子生物学和细胞生物学新技术的融入大大促进了衰老机理研究的深入,多能干细胞作为近年的科学重大发现,具有广阔的应用前景。它在组织修复、器官替换等老年病方面的应用,在衰老机理研究中的作用都值得探讨。
综上所述，衰老是多方面因素共同作用的结果。因此,“延衰”也必然是一项综合性复杂的工程。可以相信,随着科学技术的发展,衰老的研究不断深入,必将有一个更全面、更接近衰老机理的理论出现。衰老的理论不仅仅对即将进入“人口老龄化”的,对整个世界都有重大意义。
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