经皮冠状动脉介入的抗栓治疗
目前经皮冠状动脉介入(Percutaneous Coronary Intervention，PCI)数量在许多国家逐渐增加，每年全世界有超过1百万人进行PCI。PCI围手术期的抗栓对降低PCI相关的心肌梗死、急性或迟发血管闭塞、需要早期行急诊CABG或再次行PCI以及总死亡率有重要意义。抗栓治疗的目标包括：①预防再狭窄。迄今，除了阿昔单抗用于糖尿病的EPISTENT试验以外，没有证据表明抗栓治疗对预防再狭窄有确切疗效；②预防亚急性支架内血栓形成。主要的药物为阿司匹林和噻吩并吡啶类药物(ISAR, STARS, FANTASTIC, MATTIS)；③预防急性血栓形成和心肌梗死。主要的治疗措施包括阿司匹林、GPⅡb－Ⅲa受体抑制剂、氯吡格雷预处理、抗凝药物（如静脉注射普通肝素、低分子量肝素或戊聚糖钠）。本文对这些抗栓治疗做如下综述。
1 抗血小板治疗
1.1 阿司匹林
若干临床试验和几个荟萃分析已经确立了环氧化酶-1抑制剂的重要作用。阿司匹林是PCI患者抗栓治疗的基石。PCI患者停用阿司匹林是危险的，可增加裸支架置入后支架内血栓形成的风险和新的冠脉事件发生风险[1]。最近在748例PCI患者中进行了一项阿司匹林研究，随访12年。结果表明，阿司匹林治疗组 (n=535例，71.5%)54例死于各种原因的死亡，20例死于心脏性猝死，与未用阿司匹林者(n =213例)比较，阿司匹林能明显降低各种原因的死亡和心脏性猝死（P =0.006）[2]。阿司匹林抗血小板治疗是预防PCI术后血栓性并发症的标准治疗，但PCI术后有19.2%～28%的患者出现了阿司匹林抵抗。目前对阿司匹林抵抗综合征的描述不尽相同，或为相对不能抑制血小板聚集和（或）不能延长出血时间，或为阿司匹林治疗期间临床疾病进展。研究表明，对阿司匹林抵抗的患者冠脉事件发生率明显增高。这些患者尽管PCI术前给予充分的氯吡格雷治疗，但非急诊PCI后肌酸激酶同工酶和肌钙蛋白I均显著高于对阿司匹林敏感的患者，心肌坏死明显增加。对这些患者应在阿司匹林治疗的基础上给予氯吡格雷，而且大量的患者需要应用eptifibatide治疗[3，4]。ACCP指南建议PCI术前应使用阿司匹林75～325 mg（1A级）；术后长期治疗，推荐阿司匹林剂量为75～162 mg/d（1A级）；PCI术后长期接受氯吡格雷或华法林的患者，推荐使用小剂量阿司匹林75～100 g/d（1C＋级）；置入支架的患者，推荐应用阿司匹林和一种噻吩并吡啶衍生物联合治疗，不推荐全身抗凝治疗（1A级）。
1.2 氯吡格雷
氯吡格雷能阻断血小板表面二磷酸腺苷受体P2Y12，从而抑制血小板活化。它在PCI中的应用主要建立在CURE和CREDO研究基础之上。前者将12 562例服用阿司匹林的不稳定型心绞痛/非ST段抬高心肌梗死（UA/NSTEMI）患者随机分为氯吡格雷组或安
慰剂组，平均随访9个月。结果显示，氯吡格雷使一级终点（心血管死亡、心肌梗死和中风）降低20%。PCI-CURE亚组共入选2 658例患者。早期氯吡格雷治疗使30天心血管死亡、心肌梗死或需再次血管成形术相对风险降低30%(6.4% vs. 4.5%)。而且长期治疗持续获益，其益处和整体研究相似。虽然有1%的大出血风险，但益处高于风险[5,6]。在CREDO研究中，仍可见到氯吡格雷早期和长期治疗的益处。研究入选进行或高度可能进行PCI的患者2 116例。PCI术前3～24小时随机给予氯吡格雷300 mg负荷量或安慰剂治疗，结果，长期氯吡格雷治疗1年能使一级复合终点相对危险度降低26.9% (P=0.02)，绝对危险度降低1.9%。PCI前6小时以上给予负荷量氯吡格雷的早期治疗，能使28天死亡、心肌梗死和急诊血管成形术的联合风险降低38.6%，而术前3小时（6小时以内）给予负荷量的氯吡格雷并不能降低恶性事件的发生，表明PCI患者氯吡格雷早期和长期治疗有益[7，8]。
也有部分学者认为，目前尚无证据表明PCI后常规氯吡格雷长期治疗有益。Eriksson P[9]对CURE、PCI-CURE和CREDO进行分析，认为这些研究均不支持氯吡格雷长期治疗。他指出在CURE研究中，氯吡格雷并不能降低最初3个月缺血事件的发生。而且当每天给予101～199 mg阿司匹林时，氯吡格雷并不能进一步降低缺血事件。虽然氯吡格雷治疗9个月，能使1 000例患者心肌梗死减少15例，但出血危险性增加，它使额外大出血增加10例、小出血增加27例。在CREDO研究中当同时考虑出血危险性增加和抗血栓形成这一新的效率和安全联合终点时，与安慰剂相比，氯吡格雷并不能降低心血管死亡、心肌梗死、紧急血运重建术和大出血这四重联合终点的危险度。此外在CREDO研究中，有45%的人使用了GPⅡb/Ⅲa拮抗剂，也使氯吡格雷的真实作用模糊不清。氯吡格雷长期治疗的风险可能大于潜在的好处[10，11]。
PCI-CLARITY研究入选1 863例ST段抬高的心肌梗死患者，PCI术前被随机分为氯吡格雷（300 mg负荷量和75 mg维持量）治疗组和安慰剂组。主要终点是30天的心血管死亡、再发心肌梗死和中风的联合终点。结果，氯吡格雷预处理能明显降低PCI术后主要终点的发生率 (P=0.008)。预处理也能降低PCI术后心肌梗死和中风的发生率（P=0.03），同时大出血和小出血发生率并不明显增加(P>0.99)[12]。ARMYDA-2 研究入选255例PCI患者，术前4～8小时随机给予高负荷量氯吡格雷（600 mg，n=126）和常规负荷量氯吡格雷（300 mg，n=129）。结果显示，高负荷量组初级终点30天死亡、心肌梗死和目标血管再成形术发生率为4%，常规负荷量组为12%（P=0.041）。此外，高负荷量组肌酸激酶MB、肌钙蛋白Ⅰ和肌红蛋白峰值明显降低，MI风险降低50%（P=0.044）[13]。因此PCI术前氯吡格雷预处理对PCI患者有益，而且高剂量预处理优于常规剂量。
值得注意的是，尽管氯吡格雷能降低PCI后心血管事件的发生，但仍有一定数量的患者出现了氯吡格雷抵抗。在Matetzky S等人[14]的研究中，有25%首次进行PCI支架术的ST段抬高型心肌梗死患者对氯吡格雷有抵抗，心血管事件的复发率增加。在另一项研究中，PCI术前在阿司匹林治疗基础上给予患者负荷剂量的氯吡格雷，2 h后有40%的患者不能提高对血小板的抑制程度。表明在急诊PCI中，有相当多的患者不能对氯吡格雷有良好的反应[4]。
1.3 Prasugrel——噻吩并吡啶类新药
ESC2004年会公布了JUMBO-TIMI26研究，该研究入选了904例择期或紧急PCI患者。所有患者都服用阿司匹林，随机分为氯吡格雷治疗组或不同剂量的Prasugrel治疗组。结果，Prasugrel治疗组和氯吡格雷治疗组严重出血和主要心血管事件的发生率无显著差异，但在减少靶血管重建术或血管闭塞发生率上Prasugrel似乎更具优势。表明Prasugrel安全性与氯吡格雷一样，但疗效可能更好。
1.4 血小板 GPⅡb/Ⅲa 拮抗剂
5个口服GPⅡb/Ⅲa拮抗剂的临床试验（EXCITE、OPUS、SYMPHONY 1和2、BRAVO）和4项荟萃分析已经公布。试验涉及40 000例患者，结果一致显示口服GPⅡb/Ⅲa拮抗剂(xemilofi-ban、orbofiban、sibrafiban和lotrafiban)不比阿司匹林更有效，或者与阿司匹林一起应用不增加获益，还可能增加死亡。原因有人解释为口服制剂生物利用度差，抑制血小板不足，但实际上口服制剂出血风险是增加的。另一种解释是口服制剂能激活血小板。目前认为口服GPⅡb/Ⅲa拮抗剂没有临床应用价值[15]。已有三种静脉制剂阿昔单抗（abciximab）、替罗非班（tirofiban）和安普利肽（eptifibatide）获得了临床
上市批准，适用于PCI患者的辅助抗栓治疗。目前的大规模临床试验均未能阐明在未实行PCI的患者中GPⅡb/Ⅲa拮抗剂是否有益。GUSTOⅣACS试验共入选7 825例有缺血证据的患者。所有患者接受保守治疗而不行早期PCI，随机接受安慰剂和阿昔单抗治疗。结果表明，30天各组间一级疗效复合终点没有显著差异，但阿昔单抗组严重出血风险增加5倍高。PURSUIT试验入选10 948例非ST段抬高的急性冠脉综合征患者。这些患者在应用阿司匹林和普通肝素的基础上随机应用eptifibatide和安慰剂。结果大剂量的eptifibatide可使30天复合终点由15.7%下降至14.2%（P=0.042）。这种益处可持续至6个月，但所有治疗组出血发生率都增加[16]。
虽然尚不明确未实行PCI的患者使用GPⅡb/Ⅲa拮抗剂是否有益，但众多研究表明，GPⅡb/Ⅲa拮抗剂对PCI有重要价值，能显著减少冠脉成形术后死亡或缺血事件的发生。6个大规模临床试验随机后PCI亚组分析显示，GPⅡb/Ⅲa拮抗剂对接受PCI的患者比那些没有接受PCI的患者更有益。因此，对所有PCI的患者都应考虑应用GPⅡb/Ⅲa拮抗剂，尤其是那些有顽固不稳定型心绞痛或其他高危因素者。ACC/AHA指南2002建议：对可能进行PCI的高危患者，尤其是肌钙蛋白阳性者，应给予GPⅡb/Ⅲa拮抗剂治疗，应在PCI术前1或2天和术中给予替罗非班和安普利肽。不建议在不进行早期PCI的低危、肌钙蛋白阴性患者中使用GPⅡb/Ⅲa拮抗剂[17]。ACC/AHA指南2005建议无论是否植入支架，STEMI患者直接PCI应尽早使用阿昔单抗。
1.5其他抗血小板药物
没有证据支持ACS患者急性期可应用双密达莫来替代阿司匹林或ADP受体拮抗剂，或二者可以联合治疗。选择性磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂西洛他唑、双嘧达莫等在预防PCI术后的急性并发症和再狭窄方面没有作用或作用很小。
2 抗凝治疗
2.1普通肝素
PCI患者氯吡格雷和GPⅡb/Ⅲa 拮抗剂治疗益处均是在应用阿司匹林和普通肝素（unfrac-tionated heparin，UFH）基础上得出的。尽管普通肝素的剂量和治疗反应不确定，但肝素仍是PCI患者治疗的重要组成部分。在冠脉成形术中，肝素剂量和抗凝效果大致相关，虽然高剂量肝素的出血并发症增多，但手术并发症降低。临床上根据体重调整剂量的抗凝策略显著优于固定剂量的肝素治疗。在不使用GPⅡb/Ⅲa拮抗剂的冠脉成形术中应给予充分的普通肝素使活化的凝血时间（ACT）达到250～300 秒（HemoTec device）或300～350秒（Hemochron device）。与GPⅡb/Ⅲa拮抗剂合用时普通肝素剂量应降低到50～70 IU/kg，使活化的凝血时间达到200秒。当活化的凝血时间低于150～180秒时应尽早拔除股动脉鞘管（ACC/AHA建议grade 1A）；ACC/AHA不建议对单纯病变的患者术后常规应用静脉肝素（grade 1C）；对简单病变的患者不推荐术后延长使用低剂量的普通肝素或低分子量肝素预防再狭窄 （grade 1A）。普通肝素有许多副作用，而且能被血小板、血管内皮细胞、血纤蛋白原、血小板第4因子和各种血浆蛋白灭活。抗肝素抗体的产生也导致抗凝效果的不确定性，需监测活化的部分凝血激酶时间[18]。
2.2 低分子肝素
低分子肝素（LMWH）对循环的凝血酶和Xa因子均有效，且给药方便，不需要常规监测。在包括7 081例患者的ESSENCE和TIMI 11B研究中，皮下注射依诺肝素明显优于普通肝素，对非Q波冠脉事件安全有效[16]。另一项研究显示，低分子肝素可能替代普通肝素成为PCI患者安全有效的抗血栓制剂[19]。但是最近Moser LR等人[20]对1966～2004年所有非ST段抬高的急性冠脉综合征患者进行的回顾分析表明，在PCI中低分子肝素合用或不合用GPⅡb/Ⅲa拮抗剂和普通肝素效果相似，但与普通肝素相比，尤其是在与GPⅡb/Ⅲa拮抗剂合用时出血危险性明显增加。SYNERGY研究显示，早期介入治疗中依诺肝素至少和普通肝素一样有效。依诺肝素治疗组出血增加，但是依诺肝素并未增加输血的需要，也未增加血液动力学的不稳定和颅内出血。CLARITY TIMI28研究表明，在STEMI的患者中给予溶栓和抗凝治疗，结果与UFH相比LMWH使动脉闭塞或死亡/心肌梗死降低24%；使30天的心血管死亡或心肌梗死降低32%；在随后的PCI中有效，而且并不增加TIMI大出血、小出血或颅内出血。ACC/AHA指南2005建议：低分子肝素可作为普通肝素的替代药物应用于不稳定型心绞痛或非ST段抬高心肌梗死患者的PCI治疗（gradeⅡa，B）；在ST段抬高的心梗患者PCI治疗时使用低分子肝素
作为普通肝素的替代药物（gradeⅡb，B）。如果在PCI术前8小时内已经接受依诺肝素治疗，PCI时不需要追加抗凝药物；如果在PCI术前8～12小时使用依诺肝素，无论患者是否应用了血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，PCI术前应经静脉再补充 0.3 mg/kg的依诺肝素或适量的普通肝素。指南建议患者PCI治疗时最好不要更换抗凝药物，因为这样会导致出血事件的发生率增高。
2.3 戊聚糖钠(fondaparinux sodium)戊聚糖钠是高选择性凝血因子Xa抑制剂，半衰期长，为15～20 h。于2001年12月获得美国FDA 批准上市，用于矫形外科和预防深静脉血栓和肺动脉血栓。Ⅱ期临床研究Pilot study in elective PTCA、PENTUA和PENTALYSE等研究表明，戊聚糖钠能明显减少急性心肌梗死患者冠脉再闭塞的发生，对急性冠脉综合征的疗效至少与低分子肝素等同。戊聚糖钠不与血浆蛋白、血小板或血小板第四因子相互作用，不会引起机体产生抗血小板抗体，不引起肝素诱导的血小板减少，避免Ⅱ型血小板减少症的发生，不存在病原组织感染的潜在危险性。
已经证实，在预防静脉血栓形成方面戊聚糖钠优于依诺肝素。OASIS 5是一个大型随机、双盲Ⅲ期临床试验，评价了在急性冠脉综合征中与依诺肝素相比，戊聚糖钠的安全性和有效性。试验入选20 000例不稳定型心绞痛和非ST段抬高的心肌梗死患者，主要目标是确定和依诺肝素相比，戊聚糖钠后9天和30天的死亡、新发心肌梗死和顽固性心肌缺血的联合终点的非劣性，随访3～6个月。结果，在减少9天时的死亡、新发心肌梗死和顽固性心肌缺血的联合终点方面戊聚糖钠并不比依诺肝素差，并且能明显降低1个月和6个月的死亡率[21]。OASIS 6是在41个国家447个中进行的一项随机双盲试验，研究比较了12 092例ST段抬高的心肌梗死患者，每天给予2.5 mg的戊聚糖钠8天和常规对照治疗的有效性和安全性（一层，不适合用普通肝素的患者给予安慰剂，或二层，应用普通肝素48小时后再给安慰剂8天）。从第3天到第9天所有的患者或者接受戊聚糖钠治疗或者接受安慰剂治疗。主要终点是30天死亡或再梗的联合终点。结果，戊聚糖钠能明显降低30天死亡或再梗的联合终点（从11.2%降低到9.7%，P=0.008)。明显的益处在治疗的第9天时见到 (8.9% vs. 7.4%，P=0.003)；在研究结束时也见到明显的益处(14.8% vs. 13.4%，P=0.008)。整个研究过程均可见到死亡率明显降低。但是，在行PCI的患者中没有见到任何益处。在接受溶栓治疗(HR，0.79，P=0.003)和没有接受任何再灌注治疗(HR，0.80；P=0.03)的患者中可见到明显益处。戊聚糖钠治疗9天时，严重出血明显少于对照组 (79 vs. 61，P=0.13)。表明，ST抬高的心肌梗死患者，尤其是在没有接受PCI的患者中，戊聚糖钠能明显降低死亡率和再梗率，同时并不增加出血和中风的发生风险[22]。
2.4 直接凝血酶抑制剂
直接凝血酶抑制剂不同于阿司匹林之处在于它们能直接结合并抑制凝血酶，并能克服肝素几方面的局限性。HEROI、COASISI、BAT、HELVETICA、TIMI 9B和GUSTO2B等7项试验共入选35 000多例急性冠脉综合征或接受PCI的患者。分析表明，在急性冠脉综合征患者中与普通肝素相比，直接凝血酶抑制剂能显著降低死亡或心肌梗死的危险。在PCI试验中结果相似，但严重出血发生率增加。一项大型、随机试验REPLACE-2比较了急诊和选择性PCI患者，直接凝血酶抑制bivalirudin与低剂量普通肝素加GPⅡb/Ⅲa拮抗剂的抗凝作用。结果表明，两组间一级和二级终点发生率无显著差异(9.2% vs. 10.0%；7.6% vs. 7.1%)。6 个月随访两组终点事件也无显著差异，而且bivalirudin能显著降低住院30天期间主要出血事件(P <0.001)。REPLACE-2 以令人信服的证据表明，对进行急诊和选择性PCI的患者，bivalirudin优于单独的普通肝素，能替代普通肝素和GPⅡb/Ⅲa拮抗剂，且效果相似[23，24]。ACC/AHA指南2005建议：在低危患者中用bivalirudin代替普通肝素(ClassⅡa) ；在HIT患者中代替普通肝素(ClassⅠ)。ESC建议用bivalirudin代替普通肝素或LMWHs以减少出血并发症(ClassⅡa)；在HIT患者中代替普通肝素或LMWH(ClassⅠ)。
2.5维生素K拮抗剂
早年研究显示，中危和低危冠心病患者应用调整剂量和固定剂量的华法林并不优于阿司匹林，且出血增加。近年研究显示，无阿司匹林过敏，有抗凝指征，如持续性房颤、左室功能不全和广泛室壁运动
障碍，植入支架可联合阿司匹林加氯吡格雷加华法林(INR2.0～3.0)。阿司匹林过敏，如植入支架，可服用氯吡格雷75 mg加中等强度华法林(INR2.0～3.0)。
总之，①阿司匹林作为最古老的抗血小板药物仍然是治疗冠心病的首选药物。其适应证取决于获益与风险比。不应该因关于“阿司匹林抵抗”和“阿司匹林无效”等研究的报道，而怀疑阿司匹林的抗栓疗效而导致用药迟疑；②联合应用抗血小板药物有益。与阿司匹林单药治疗相比，联合氯吡格雷治疗获益更多。不稳定型心绞痛、NSTEMI、PCI、STEMI患者均可能从联合抗血小板治疗中获益。联合应用GP Ⅱb/Ⅲa 拮抗剂主要获益的是高危PCI患者；③PCI中抗凝药物仍以UFH和LMWH为主，LMWH替代UFH已有初步证据，戊糖在直接PCI中没有显示益处。
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