中医药抗动脉粥样硬化研究述评
【摘要】 中医药抗动脉粥样硬化(AS)取得确切效果。主要研究方面在以下几方面：1、调整脂质代谢的作用环节；2、抗血管平滑肌细胞增殖的机理研究；3、保护血管内皮细胞的研究；4、抗炎症反应的研究；5、抑制血小板黏附及分泌的研究。中药还对AS相关基因表达有一定作用和影响。中药AS的临床研究也取得一定进展。
【关键词】 动脉粥样硬化 中医药 实验研究 综述
动脉粥样硬化（AS）是一种常见疾病，常累及心、脑血管等重要部位而导致严重后果。因其并发心、脑血管意外事件而死亡者占疾病死亡率的首位，故被称为“头号杀手”。近年来，中医药抗AS研究取得了确切效果，现评述如下。
中药抗动脉粥样硬化研究
1.调整脂质代谢的作用环节 脂质代谢紊乱，沉积于动脉内膜是导致AS最主要的原因，因此，调整脂质代谢是抗AS的关键。其作用主要通过以下几个环节：①减少外源性脂类吸收，包括轻泻、缓泻、植物固醇竞争脂化酶和多糖类与胆盐结合而减少胆固醇吸收；②抑制脂质合成，尤其是抑制胆固醇合成限速酶——羟甲基戊二酰辅酶A还原酶，从而减少胆固醇的细胞内合成；③促进脂质的转运和清除，影响脂质的肝肠循环，加速其排泄。不同的中药，可对脂质代谢的不同环节发挥作用。目前已被阐明降脂作用的中药：首乌、决明子、泽泻、虎杖、柴胡、杜仲、金银花等能抑制脂质在肠道的吸收；泽泻还能抑制胆固醇在体内合成；泽泻、首乌、黄精、山楂、灵芝等能促使血浆中脂蛋白的转运与脂质的清除；柴胡、茵陈、大黄、决明子等可促进脂质从肠道排泄。［1］
2．抗血管平滑肌细胞增殖的机理研究 血管中膜的平滑肌细胞逆行到内膜异常增殖和集聚在AS的形成起关键作用，因此，抗血管平滑肌细胞增殖是治疗AS的关键。
灯盏花［2］对胎牛血清刺激体外培养的血管平滑肌细胞的快速增殖，具有显著的抑制作用，且有一定的剂量依赖关系，其机理可能是通过调控血管平滑肌细胞核因子kB活性来实现的。水蛭素［3］ 能明显抑制凝血酶诱导的兔血管平滑肌细胞增殖，其作用可能与其降低平滑肌细胞对血小板生长因子和增殖细胞核抗原的表达有关。蜈蚣［4］2.5g/kg、5g/kg剂量均可明显降低胆固醇水平，抑制血管平滑肌细胞增殖及c-myc基因的表达，阻止AS病变形成。其机制是通过下调c-myc基因表达水平，有效地抑制平滑肌细胞增殖，防止AS病变形成。采用血管平滑肌细胞培养方法，从细胞分子水平探讨黄芪、当归［5］的作用机制，证实二者皆通过升高一氧化氮（NO）含量来诱导促凋亡基因caspase-3表达，及下调抗凋亡基因bcl-2表达而促进平滑肌细胞凋亡，并可通过抑制黏着斑激酶（FAK）表达及由其所介导的信号转导途径而发挥其对平滑肌细胞增殖与凋亡的调节作用。
气血并治方(川芎、赤芍、桃仁、红花、柴胡、枳壳)［6］的不同配伍都能有效抑制氧化-LDL诱导血管内皮损伤条件下导致的平滑肌细胞增殖。该方有理气活血作用，既往研究证明可抑制AS斑块形成，此可能与其调节脂质代谢，抑制血小板聚集、黏附，防止血栓形成，调节血管活性因子，及其抑制血管平滑肌细胞增殖等作用有关。该方还可干预AS炎症反应，其中理气药和活血药作用不尽相同，但有协同作用［7］。抵当汤是《伤寒论》中有名的活血逐瘀方，用其改良方［8］(熟大黄、水蛭、肉桂)观察对实验性AS家兔主动脉脂质斑块部泡沫细胞凋亡的影响，证实该方能有效减少主动脉斑块的神经酰胺(可促使细胞凋亡)含量，抑制主动脉脂质斑块部泡沫细胞凋亡。通脉益智胶囊(丹参、赤芍、女贞子、漏芦等)［9］给予AS兔后，利用光镜及透射电镜观察到大脑中动脉血管内皮细胞结构较为完整，血管平滑肌未见明显增厚，与模型组比较，显示该方有明显保护血管内皮细胞，抑制血管平滑肌细胞增殖等作用。
3.保护血管内皮细胞的研究 血管内皮细胞损伤是AS的始动因素，因此保护和修复损伤的内皮细胞对治疗AS，消除硬化斑块至关重要。
采用注射肾上腺素的方法复制血管内皮细胞损伤的血瘀模型大鼠，血循环内皮细胞量明显增加，全血粘度、血液粘度均增高，红细胞压积增大，红细胞变形能力下降，聚集力增高；芪丹通脉片(黄芪30g，丹参30g，当归15g，红花30g，桂枝10g)［10］可使血循环内皮细胞数量明显减少，并可改善损伤的血管内皮细胞结构。脑心通(黄芪、水蛭、地龙、全蝎、当归、川芎、丹参、赤芍、红花、桂枝、牛膝等)［11］可降低AS兔腹主动脉氧化-低密度脂蛋白受体(Lox-1)mRNA的表达水平，从而起到保护血管内皮功能，防止或减缓AS发生。软脉煎(地黄、黄芪等组成)［12］有补肾益气作用，对氧化-LDL诱导的体外培养的血管内皮细胞损伤有保护作用，与对照药舒降之(辛伐他汀)相比，二者皆能提高细胞生存率，而软脉煎组细胞生存率高于舒降之组，提示该方对氧化-LDL诱导的血管内皮细胞损伤的保护作用优于舒降之。
4．抗炎症反应的研究 赤芍、丹参、川芎、三七、桃仁、酒大黄［13］6种常用活血药各为一组，另设模型组及对照组(辛伐他汀)，观察对ApoE基因缺陷小鼠AS斑块炎症反应及血脂变化。结果：各中药组均有一定的调脂作用；模型组炎症因子CD68表达最活跃，而丹参组、川芎组、三七组、辛伐他汀组的CD68表达细胞减少；酒大黄组、辛伐他汀组在斑块内单核细胞趋化蛋白-1、肿瘤坏死因子a表达明显减少。提示活血中药能干预小鼠AS成熟斑块的进展，并稳定斑块，其机制可能与其调脂和抑制炎症反应有关。不同活血药在常规剂量下的作用环节及强度存在差异。蒲黄、丹参［14］皆能减轻纤维蛋白凝块对培养的血管内皮细胞的损害，并可抑制高脂血清刺激的平滑肌细胞增殖。日本学者［14］的研究证实六味丸、八味丸、柴胡加龙骨牡蛎汤、大柴胡汤、黄连解毒汤等经方或时方能抑制实验AS动物主动脉钙镁含量增高，对钙在主动脉的结合也有抑制作用。
5．抑制血小板黏附及分泌的研究 白蒺藜［15］有效组分能明显减轻粥样斑块病变程度，提高血小板源性生长因子-A基因表达水平。提示该药是通过调控生长因子-A基因表达水平而干预AS的形成。
调肝导浊方(炙首乌、柴胡、草决明、泽泻、丹参、茺蔚子、姜黄、蒲黄等) ［16］可有效降低家兔AS指数，减小斑块面积，抑制血小板源性生长因子，这可能与其活血化瘀作用，抑制血小板黏附、聚集，减少PDGF的释放有关。
畅脉舒（黄芪、党参、枸杞、麦冬、丹参、蒲黄、决明子、栝楼仁、黄芩、薤白、首乌、当归、银杏叶、生地、红花）［17］可调节AS家兔血脂，抑制血小板聚集，降低LPO含量，升高SOD活性，减小脂质斑块，在调脂、降低LPO方面优于地奥心血康。
中药对动脉粥样硬化相关基因表达的影响
目前，中医药从分子基因水平抗AS研究已有一定的进展，探讨中药对AS相关基因表达的调控作用，以揭示中药抗AS的作用机理。
1．对内皮素及一氧化氮合酶基因表达的影响 脂泰胶囊（半夏、陈皮、川芎、水蛭等）对家兔胸主动脉壁一氧化氮合酶活性、一氧化氮合酶基因表达均明显升高，内皮素基因表达明显降低。提示脂泰胶囊抗AS的作用机制可能与调控内皮素及一氧化氮合酶基因表达，维持一氧化氮合酶的正常活性及一氧化氮的正常水平有关。［18］
2．对原癌基因表达的影响 茵陈、赤芍、三棱、淫羊藿四味药均可不同程度促进AS家兔主动脉及冠状AS病灶的消退，抑制原癌基因C-myc、C-fos、V-sis的表达。茵陈、赤芍、三棱、淫羊藿因其多成分复合作用与AS发生发展的多机理、多环节吻合，显示出良好的抗AS作用。［19］
3.对LDL受体基因表达的影响 清源调脂胶囊（茵陈、泽泻、穿山龙、首乌、苡仁、荷叶等）可明显提高高脂血症大鼠低密度脂蛋白受体基因的表达,提示该药这一作用对防治动脉粥样硬化有重要价值。［20］
4．对Ox-LDL及LDL-R基因表达的影响 给予白草降脂灵（山楂、丹参）的药物组可使AS兔氧化LDL（Ox-LDL）表达明显降低，兔肝LDL-R基因表达明显增加。该作用可能是白草降脂灵预防AS形成的机制之一。［21］
5．对血管细胞黏附分子-1基因表达的影响 实验家兔主动脉粥样斑块中，血管细胞黏附分子-1蛋白表达明显增加，应用芪丹煎（炙黄芪18g、丹参15g、姜黄10g、降香6g、川芎10g、炙甘草6g）可使病变明显减轻，血管细胞黏附分子-1基因表达及血清LDL含量明显降低，HDL含量升高。提示芪丹煎抗AS作用可能是通过降低LDL、升高HDL含量，抑制血管细胞黏附分子-1的表达来实现的。［22］
6．对PDGF-A、MCP-1mRNA表达的影响 采用中药血清药方法将双龙丸（地龙、蜈蚣等）药物血清作用于高脂血清诱导兔AS细胞模型，用RT-PCR方法，观察对血小板源性生长因子-A（PDGF-A）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）mRNA表达水平。结果：双龙丸药物血清可使高脂血清刺激的细胞表达PDGF-A、MCP-1mRNA水平降低，提示双龙丸抑制细胞自分泌生长因子的功能，是其干预AS的药理作用机制之一。［23］
中药动脉粥样硬化的临床研究
精制血府胶囊（柴胡、赤芍、川芎、枳壳）［24］治疗颈动脉粥样硬化（CAS）45例与47例西医常规治疗（阿司匹林75～100mg/d及控制原发病如高血压、高血糖等）作对照，连续治疗3个月，治疗前后查颈动脉超声。结果：治疗组血管内膜厚度、平均斑块数目、斑块积分、最大软斑块或混合斑块体积指数和长度，及血管面积狭窄率均减小，颈动脉血流阻力指数降低，与治疗前和对照组比差异均有显著性，提示该胶囊可改善血流动力学,在一定程度上消减血管内膜斑块。
经超声检测确诊62例有周围AS斑块的患者，根据斑块性质分为脂质型、纤维脂质型、钙化型和溃疡型4组，均给予祛瘀消斑胶囊(水蛭、山楂、大黄、海藻、莪术、地龙等)［25］治疗，观察对斑块声学密度的影响。结果：各型斑块声学密度值均随用药时间的延长而增高，变化最大的为脂质型斑块，纤维型次之，钙化型变化率最小，提示该药可减少脂质池，加厚纤维帽，从而稳定斑块，预防急性心脑血管临床事件的发生。
调脂胶囊（山楂、泽泻、制首乌、决明子等）［26］治疗经超声检测确诊的颈动脉粥样斑块——软斑块患者57例，治疗组37例给予调脂胶囊，对照组20例给予阿司匹林。治疗后3个月、6个月皆测颈总动脉内膜：中层厚度、斑块最大厚度、斑块最大面积及斑块数量。结果：治疗组用药前后内膜-中层厚度、斑块最大厚度明显变薄，面积缩小，而对照组治疗前后均无明显变化。提示调脂胶囊治疗颈AS软斑块疗效肯定。
评价与展望
目前，中医药抗AS研究已取得长足进步，但动物实验多，而规范化临床试验则较少。如大豆、大蒜、葵花子、香菇、莱菔子、沙苑子、牡蛎、桑寄生、荷叶、白僵蚕、海藻及胡萝卜等药食之品进行抗AS实验，可有不同程度作用，但若用于临床AS恐难当大任。由于人类AS病因复杂，病变进展缓慢，由动脉内膜脂质沉积、纤维结缔组织增生、增厚，历经数年或数十年演变而形成粥样斑块。因此，斑块能否消退倍受关注。大量动物实验证实AS斑块可以消退，但动物与人类毕竟有较大差异，实验结果恐难得到相同的临床效果。
中医理论认为，AS多属“痰证”、“瘀证”或“痰瘀互结证”，临床往往肾虚与痰浊、瘀血兼见。治疗AS的关键应以病因病机为基础，坚持用药，徐徐取效，而随意性用药未必对人类AS有益。由于AS发病机理复杂，但若依照中医理论作指导，从分子生物学角度进行深入研究，相信中医药抗AS研究一定会取得重大进展。
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