胃肠道间质瘤的研究进展
【关键词】 胃肠道间质瘤;临床特征;病特征;生物学行为
胃肠道间质瘤（gas-trointestinal stromal tumor，GIST），是1998年以后确立的发生在胃肠道间叶来源的梭形细胞肿瘤的新病种，一般被误诊为平滑肌肿瘤，称为“平滑肌瘤”或“平滑肌肉瘤”。本文结合对临床病理学特征、诊断、鉴别诊断及生物学行为等进行探讨。
1 名称的由来
1983年，Mazur等在研究胃的“平滑肌肿瘤”时发现，大多数肿瘤缺乏平滑肌细胞或雪旺细胞超微结构和免疫表型特征，故作者采用“间质瘤”（stromal tumor）来命名这些难以明确分化方向的肿瘤，即GIST ［1］ 。1998年，Hirota等发现GIST中存在c-kit基因功能获得性突变，导致KIT蛋白（CDll7）过度表达 ［2］ 。进一步研究发现真正平滑肌肿瘤和雪旺瘤无c-kit基因突变和KIT蛋白表达。因此，GIST是一种不同于胃肠道的其它间叶源性肿瘤（gastrointestinal mesenchymal tumor，GIMT）。并澄清了两者的关系。GIMT除包括GIST外，还包括平滑肌瘤和肉瘤、雪旺瘤、神经纤维瘤、颗粒细胞瘤、脂肪瘤、球瘤、Kaposi肉瘤和血管肉瘤等。
目前定义GIST是一种免疫表型上表达KIT蛋白（CDll7）、遗传学上存在频发性c-kit基因突变、组织学上主要以梭形细胞和上皮样细胞呈束状交叉或弥漫性排列为特征的胃肠道间叶源性肿瘤。
2 发病率与临床特征
依据美国的统计资料，GIST占胃恶性肿瘤的 2.2%，小肠恶性肿瘤的13.9%和结、直肠恶性肿瘤的0.1% ［3］ 。美国对每年临床上确诊为GIST新病例从原来估计为300～500例/年已修正为可能达5000～6000例/年 ［4］ 。依据Miettinen资料，过去诊断为胃、小肠和结直肠的平滑肌肿瘤（包括平滑肌瘤、平滑肌肉瘤和平滑肌母细胞瘤）实际上绝大多数为GIST。
男女发病率几乎相等或肿瘤略多见于男性，55～65岁为发病高峰年龄，40岁以下少见。整个消化道均可发生GIST，最常见于胃（60%～70%），以下依次为小肠（20%～30%），结直肠和食管 ［5］ 。偶尔，也可发生于腹腔软组织（网膜、肠系膜）和腹膜后，称为胃肠道外间质瘤（extra-gastrointestinal stromal tumor，EGIST） ［6］ 。诊断EGIST时，肿瘤可邻近胃和肠，但必须能完全分开。肿瘤位于网膜和肠系膜者多于腹膜后者。如果肿瘤小，通常无症状。常在体检、X线、胃镜检查或在其它手术时偶尔发现。肿瘤大，可出现症状，通常为非特异性，与部位有关。位于食管者可有吞咽困难;位于胃者可有不适、上消化道溃疡和出血;位于肠道者可有腹痛、腹块、梗阻、便血或穿孔等。恶性肿瘤可有体重减轻、发热、偶尔腹腔播散和肝转移症状。
3 病理学特征与诊断
3.1 大体形态 肿瘤大小不一，相差悬殊，肿瘤境界清楚，但无包膜，大多位于肌壁间，少数位于浆膜层和附于胃肠外表面或黏膜下。肿瘤偶尔向腔内突起呈息肉状。良性的肿瘤通常<2cm，结节状，质坚实，切面灰白色，均匀一致。恶性肿瘤通常>5cm，常浸润周围组织或粘连，黏膜溃疡形成，质地柔软，切面灰白，灰红或暗褐色，可见出血、坏死和囊性变。
3.2 组织形态 肿瘤主要由梭形和上皮样瘤细胞呈束状和弥漫性排列而成。瘤细胞呈梭形、圆形或多边形，胞浆淡嗜伊红色或较透明，细胞边界不清。细胞核卵圆形或短梭形，染色质细致，核仁小或不明显。核分裂像多少不一，差异很大，与肿瘤生物学行为有关。瘤细胞一般较丰富，大多轻、中度异型，偶可多形性，但很少高度异型。有时，梭形细胞核的两端有明显空泡，尤其在胃。上皮样细胞的胞浆可透明，核可偏于一侧，呈印戒样，这样印戒样细胞在消化道各个部位均可出现，需注意不要误认为印戒细胞癌。
癌细胞通常排列呈束状或弥漫片状。有时可排列成栅栏状、漩涡状、小巢状、花瓣样或假菊形团样、器官样（副神经节瘤样或类癌样）、血管外皮瘤样和围绕血管呈簇状生长。瘤细胞之间含有数量不等胶原纤维，少数病例有较明显粘液样间质。间质内有较丰富薄壁血管，可有出血、囊性变和坏死。
3.3 免疫组织化学 GIST定义为KIT（CDll7）阳性肿瘤，典型的阳性反应为整个肿瘤的瘤细胞胞浆内弥漫强阳性，有时在上皮样细胞中阳性反应稍弱。GIST还可不同程度表达CD34、SMA、S-100蛋白、MSA。从理论上讲所有GIST都表达CDll7，实际上部分GIST缺乏c-kit突变和（或）KIT过度表达，这部分GIST具有PDGFRA的突变。最近研究表明，免疫表型上还表达巢蛋白（nestin）以及功能未知蛋白（discovered on GIST-1，DOG1），阳性率均接近100%，且大多数为弥漫性强表达，无部位及良恶性的差异。
3.4 超微结构特点 尤其形态良性梭形细胞型GIST的超微结构相似于正常肠道Cajal间质细胞（ICC）。瘤细胞质膜完整，胞浆内含丰富线粒体、粗面和滑面内质网、游离核糖体和中间微丝。质膜下少量不规则地分布着一些微饮泡，质膜上有密斑样结构，质膜外不连续的基板。少数可有突触样结构和致密核心颗粒。间质中有数量不等胶原纤维，有时可见团丝样纤维。
4 生物学行为
GIST的生物学行为从形态学良性、富于细胞、潜在恶性到低、中和高度恶性形成一个连续谱。按WHO（2002）软组织肿瘤分类的肿瘤生物学行为分为良性、中间性（局部侵袭性）、中间性（偶有转移性）和恶性四类 ［7］ 。
绝大多数GIST可依据肿瘤的大小、生长方式、瘤细胞异型性、核分裂数和凝固性坏死等大体和镜下表现正确判断其生物学行为。
5 遗传学
GIST的瘤细胞形态、免疫表型和KIT表达与胃肠道Cajal间质细胞（ICC）具有明显相似性，研究表明两者均表达胚胎性肌球蛋白 ［8］ ;活组织培养鼠ICC可同时表达KIT和CD34 ［9］ ;鸟和鼠的发育研究证实ICC和纵行平滑肌束来自共同的前体细胞;KIT表达可使前体细胞向ICC分化，而KIT信号传导通路受阻时可使ICC转变为平滑肌 ［10］ 。以上证据表明GIST起自ICC。但是GIST可以发生在胃肠道外的网膜、肠系膜和腹膜后，GIST瘤细胞亦无ICC的功能。
Robin等检测了48例GIST的c-kit突变状况，良性10例、交界性10例、恶性28例，c-kit突变率分别为100%、80%和93%。总突变率为92%，绝大多数突变位于第11外显子（67%），其次第9外显子（18%）、偶尔位于第13外显子（2%）和第17外显子（2%） ［11］ 。Corless等报告在尸检或其它无关疾病诊断的偶尔发现直径≤1cm的13例良性GIST中11例（85%）检测到c-kit基因突变 ［9］ 。以上研究表明绝大多数GIST早期就已存在KIT激活突变。一些研究显示，遗传学上无c-kit基因突变的GIST存在频发性血小板源性生长因子受体-α（platelet derived growth factor receptor，PDGFR-α）基因突变，而且有高度恶性生物学行为。
6 鉴别诊断
自1983年Mazur等提出GIST概念以来，由于GIST在免疫表型和超微结构上可显示部分平滑肌和神经元分化的特征，从而对GIST的认识和诊断标准方面产生误解和混淆。直到近年发现GIST表达KIT蛋白和存在c-kit基因突变，才认识其是胃肠道间叶源性肿瘤中最常见的一种独立疾病。
GIST需与以下肿瘤鉴别:（1）平滑肌瘤和平滑肌肉瘤:由梭形细胞呈束状排列而成，胞浆丰富，明显嗜伊红，核卵圆形或长形，似“雪茄烟样”，无核端空泡。平滑肌瘤的瘤细胞稀少，平滑肌肉瘤的瘤细胞异型性比GIST中显著。CDll7-、CD34-、SMA+（弥漫强阳性）、desmin+（弥漫强阳性）。（2）雪旺瘤:肿瘤体积较小，境界清楚，切面淡黄色，瘤细胞呈长梭形，胞浆少，淡染，核长，肿瘤的边缘常有淋巴细胞套围绕。CDll7-、S-100+、CD34-、SMA-。（3）肠系膜纤维瘤病:可累及胃和肠壁，质地相当坚实，白色，镜下见大量胶原纤维背景中稀疏分布细长的梭形细胞。CDll7-、CD34-、SMA+/-、S-100-。（4）孤立性纤维瘤:肿瘤可位于腹腔或肝脏，瘤细胞呈梭形，肿瘤内有明显胶原形成，瘤细胞无特殊排列方式，有时存在局灶性血管外皮瘤样结构。CDll7-、CD34+、SMA+/-、S-100-。（5）炎性肌纤维母细胞瘤:常位于网膜或肠系膜，可与胃和肠壁粘连，类似GIST，但肿瘤通常发生于儿童和青少年，而GIST好发于中老年。瘤细胞梭形或稍呈上皮样，有较多炎症细胞浸润。CDll7-、CD34-、SMA+。（6）球瘤:在胃肠道中几乎只发生于胃。肿瘤小，境界清。镜下:血管丰富，瘤细胞一致圆形，核圆，胞浆淡嗜伊红色，瘤细胞明显围绕血管生长。CDll7-、CD34+/-、SMA+、IV胶原+，注意在肿瘤中散在的肥大细胞CDll7+。（7）脂肪肉瘤:肿瘤位于肠系膜或腹膜后，可累及肠壁，肿瘤体积较大，切面灰黄色或灰红色，镜下可找到脂母细胞，背景常明显粘液样，去分化脂肪肉瘤可见纤维肉瘤样或恶性纤维组织细胞瘤样区。CDll7-、CD34-、S-100+/-。（8）血管周上皮样细胞肿瘤（PEC瘤）:可发生于胃肠道，瘤细胞圆形，多边形或梭形，胞浆透亮，常呈巢状排列，周围有小血管围绕，与上皮样GIST相似。CDll7-、SMA+、HMB45+。
7
手术完整切除肿瘤是首选治疗方法，术中应注意避免肿瘤破裂所造成的医源性播散，确保切缘阴性，辅助放射治疗的疗效远不如四肢软组织肉瘤。全身联合化疗的疗效一般。
特异性靶向治疗分子遗传学研究证实，c-kit基因突变引起KIT酪氨酸激酶持续活化是GIST发生和的关键步骤。用于治疗慢性髓细胞白血病（CML）的小分子药物:STI-571（Glivec，ima-tinib）能阻滞GIST中与跨膜受体酪氨酸激酶KIT和PDGFR相关的酶活性，导致肿瘤细胞生长停止和凋亡 ［12］ 。
8 展望
在几代人不懈的努力下，GIST已被确定为胃肠道间叶来源的一种最常见的独立疾病，其临床特点、病理改变、免疫表型和遗传学特征也已相当明晰。最近，STI-571用于治疗GIST也取得令人 瞩目的疗效。然而，在肿瘤的发病机制、生物学行为预测和更有效廉价药物治疗等方面还存在许多尚未解决的问题。
在GIST发病机制研究方面还需进一步明确恶性GIST起自以前存在的良性肿瘤还是开始就是恶性肿瘤;除c-kit基因突变外，是否还存在其它机制。在GIST生物学行为预测方面还需确立更可靠的形态学预测指标;KIT蛋白免疫组化染色能否作为STI-571治疗的主要标准;继续研制和开发比STI-571更低廉而有效的新药成为一种期待。
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［1］ Mazur MT，Clark B.Gastric stromal tumors reappraisal of histogene-sis ［J］.Am J Surg Pathol，1983，7（6）:507-519.
［2］ Hirota S，Isozaki K，Moriyama Y，et a1.Gain-of-function muta-tions of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors ［J］.Science，1998，279（5350）:577-580.
［3］ Thomas RM，Sobin LH.Gastrointestinal cancer ［J］.Cancer，1995，75（suppl）:154-170.
［4］ Fletcher CD，Berman JJ，Corless C，et a1.Diagnosis of gastroin-testinal stromal tumors:A consensus approach ［J］.Hum Patho1，2002，33（15）:459-465.
［5］ Miettinen M.Diagnostic soft tissue pathology ［M］.New York:Churchill Livingstone，2003.259-270.
［6］ Reith JD，Goldblum JR，Lyles RH，et a1.Extragastrointestinal（soft tissue）stromal tumors:an analysis of48cases with emphasis on histologic predictors of outcome ［J］.Mod Patho1，2000，13（5）:577-585.
［7］ Fletcher CDM，Vnni KK，Mertens F.Pathology and genetics of tu-mors of soft tissue and bone ［M］.Lyon:IARC Press，2002.12-18.
［8］ Tsuura Y，Hiraki H，Watanabei，et al.Preferential localization ofc-kit product in tissue mast cells，basal cells of skin，epithelial cells of breast，small cell lung carcinoma and seminoma/dysgerminoma in human ［J］.Virchows Arch，1994，424（2）:135-141.
［9］ Sakurai S，Fukasawa T，Chong JM，et al.Embryonic form of smooth muscle myosin heavy chain（SMemb/MHC-B）in gastroin-testinal stromal tumor and interstitial cells of Cajal ［J］.Am J Pathol，1999，154（1）:23-28.
［10］ Torihashi S，Nishi K，Tokutomi Y，et al.Blockade of kit signal-ing induces trans differentiation of interstitial cells of cajal to a smooth muscle phenotype ［J］.Gastroenterology，1999，117（1）:140-148.
［11］ Rubin BP，Singer S，Tsao C，et al.KIT activation is a ubiquitous features of gastrointestinal stromal tumors ［J］.Cancer Res，2001，61（22）:8118-8121.
［12］ Heinrich MC，Griffith DJ，Druker BJ，et al.Inhibition of c-kit receptor tyrosine kinase activity of SIT-571，a selective tyrosine ki-nase inhibitor ［J］.Blood，2000，96（3）:925-932.
