益气养阴中药抗肿瘤转移的研究现状

【摘要】  免疫功能低下是恶性肿瘤转移和复发的关键，按中医辨证主要分为气虚、阴虚、气阴两虚等证型。临床及实验研究证实，益气养阴中药通过改善机体免疫功能、调节癌基因、抑制血管生成、减少血小板表面糖蛋白表达及抑制血小板激活、减轻内皮细胞的通透性而达到抑制肿瘤转移的作用，可降低肿瘤转移率，提高患者远期生存率。通过对益气养阴中药抗肿瘤转移作用机制的深入研究，必能更好地发挥中医药抗肿瘤转移的优势。

【关键词】  肿瘤 转移 益气养阴法 免疫逃逸 免疫功能 癌基因 研究现状

 恶性肿瘤是当今严重威胁人类生命和健康的主要疾病之一，浸润和转移是恶性肿瘤最本质的生物学特性。而恶性肿瘤转移是肿瘤临床失败的一个主要因素，研究和探索防治恶性肿瘤转移的有效方法是提高患者远期生存率的一个重要手段。近年来，国外在肿瘤转移研究上取得了较大进展，阐明了转移的某些环节和机理，但至今尚无一种广泛用于临床预防肿瘤转移的药物。中医学以其独有的辨证论治体系，在控制肿瘤转移方面的优势已有所体现，并得到医学界的重视及肯定。

    从中医学来看，晚期癌症患者以气阴两虚为多见［1］，益气养阴法在肺癌等肿瘤中已显示出良好的治疗作用。随着医学的和中医药的现代化，益气养阴法抗肿瘤转移的作用机制研究不断深入，本文就近几年来在这方面的研究现状做一。

    1   临床研究

    徐振晔等［2］认为，免疫功能低下是恶性肿瘤复发和转移的关键。免疫功能低下按中医辨证主要分为气虚、阴虚、气阴两虚等证型。益气养阴、滋阴、益气健脾扶正中药可调整阴阳，提高癌症患者免疫功能，降低肿瘤细胞表面活性。李涌健等［3］以益气养阴法（基本方：党参、生黄芪、白术、天门冬、淮山药、生鳖甲、黄芩、半夏、枸橘李、茯苓、生苡仁、鸡内金）治疗210例恶性肿瘤术后患者，平均年龄61.2岁，根据不同部位的癌瘤加用相关的抗癌中药，辅以口服自制抗瘤片（主药有山豆根、石见穿、夏枯草、生牡蛎、天葵子、地鳖虫等）。结果：益气养阴组术后5年生存率为56．7％，与辅助化疗组比较，无明显差异；中药组术后5年生存率各癌种无明显差异，中药治疗具有较广泛的适应性；对所有患者以服中药年限的长短分组进行比较，结果显示随着服中药年限的延长，出现转移的情况相对减少，服中药5年的转移率明显低于服药1年内的病例。李邦华等［4］以益气养阴散结法（以黄芪、党参、麦门冬、南沙参、浙贝母、杏仁、三七、七叶一枝花、白花蛇舌草等药组方，每日1剂，水煎早晚分服，2个月为1个疗程，每例患者均服药2个疗程以上）加化疗治疗Ⅲ期非小细胞肺癌33例（治疗组），并设33例单纯化疗（对照组）作对照。结果：2组近期疗效相似，有效率分别为39.4％及27.3％（P>0.05）；中位生存期治疗组为10.5个月，对照组为6.2个月；远期生存率治疗组显著高于对照组（P<0.01）；治疗组转移8例，转移率24％，对照组17例发生转移，转移率52％，治疗组明显低于对照组（P<0.01）。证实益气养阴散结法加化疗不仅能提高远期生存率，而且能抑制癌的远处转移。刘嘉湘等［5］将271例肺小细胞肺癌患者随机分为益肺抗瘤饮组（A组），益肺抗瘤饮+化疗组（B组）及单纯化疗组（C组），结果3组转移率分别为23.5％、20.0％和35.71％，A、B 2组在抗转移及改善免疫功能方面优于C组。

    2   实验研究

    罗长义［6］以益气养阴法对Lewis肺癌模型小鼠进行干预，首先在其右腋下接种Lewis肺癌细胞，制成Lewis肺癌模型，然后随机分为荷瘤对照组、益气养阴组、化疗组和综合治疗组4组。结果：平均每只小鼠肺部转移灶数目，对照组27.73个，益气养阴组16.73个，综合治疗组12.36个，化疗组20.00个，综合治疗组抗转移效果最佳，益气养阴组次之，化疗组再次之。蒋晓萌等［7］的实验证实扶肺煎（方药组成：生晒参、北沙参、黄芪、麦冬、猫爪草、蜈蚣、紫花地丁、天葵子）对黑色素瘤B16和Lewis小鼠两肺转移有抑制作用，其转移率大致与顺铂粉剂（DDP）组相同，但两肺肿瘤转移结节数明显低于DDP组，对比有显著性差异，与荷瘤对照组比较差异更为显著，说明扶肺煎能有效阻断肿瘤向肺内转移。李涌健［8］以小鼠Lewis肺癌模型及B16黑色素瘤模型为实验观察对象，50只小鼠分为益气组、养阴组、益气养阴组、化疗组和空白对照组，每组10只，分别予以相应的处理。结果：益气养阴中药对Lewis肺癌和B16黑色素瘤的瘤重抑制率均为42.9%；益气养阴中药能明显降低Lewis肺癌、B16黑色素瘤荷瘤小鼠瘤组织血栓烷B2和6-酮-前列腺素F1a的含量，提高组织型纤溶酶原激活物、白细胞介素-2及肿瘤坏死因子-a的水平。益气养阴组小鼠的肺转移抑制率优于益气组和养阴组，但无显著性差异；与荷瘤对照组及化疗组比较，则有显著性差异；化疗组肺转移抑制率与荷瘤对照组比较无显著性差异。结论：益气养阴中药在抗癌转移过程中能最大限度地调动机体的抗癌能力，从而发挥抑制癌细胞转移的作用。

    3   机理探讨

    宿主的免疫状态是影响肿瘤细胞转移的一个重要因素。肿瘤细胞侵袭进入血液循环后，绝大多数被宿主细胞如NK细胞、巨噬细胞破坏，中性粒细胞也能加速肿瘤细胞从血液循环中的清除。宿主的免疫监控可以清除血液循环中绝大多数肿瘤细胞，只有不到0．1％的细胞能黏附于远处毛细血管内皮并穿过基质膜而在远处组织形成转移灶。肿瘤转移的关键是少数肿瘤细胞穿越拥有大量免疫监视细胞的血液循环系统进入新的脏器，这一步骤是典型的免疫逃逸现象［9］。恶性肿瘤的转移与免疫功能的抑制程度呈正相关［10］。气虚、阴虚患者的免疫功能相对低下或紊乱。气虚证病人外周血中性粒细胞的吞噬功能下降，CD8亚群比值明显降低［11］。潘宇政、顾洪安等［11~12］通过测定补体、免疫球蛋白、NK细胞活性及玫瑰花环试验、淋巴细胞转化试验等发现，与正常人相比，阴虚患者的细胞免疫功能相对低下，体液免疫功能变化不大，外周血NK细胞活性显著下降。孙慧莉等［13］将中晚期原发性非小细胞肺癌气阴两虚证患者60例，随机分为3组，分别采用化疗、益气养阴中药内服和化疗结合益气养阴中药内服治疗，观察细胞免疫功能指标治疗前后的变化。结果：益气养阴方组和益气养阴方加化疗组的免疫功能治疗后均有改善且优于单纯化疗组。参麦注射液是治疗气阴两虚证的典型方药，有关研究表明［14~15］，参麦注射液配合化疗能够提高肺癌患者CD3和CD4/CD8比值及LAK细胞、NK细胞活性，说明参麦注射液对细胞免疫有良好的调节作用。尹丽慧等［16］的实验研究表明：参麦注射液可以通过抗血管生成而抑制肿瘤生长和转移。如果没有新生血管供应营养，肿瘤在达到1 mm～2 mm的直径或厚度，即1×107个细胞左右将不再增大，所以通过抑制血管生成可以达到控制肿瘤的生长、浸润和转移。

    ras基因的异常激活可以引起细胞去分化，并可使多种细胞在产生肿瘤的同时伴有诱导转移的活性。周建锋等［17］选取临床肝癌常用的益气、温阳、补肾、养阴等扶正治法的代表药物，并根据阴阳治则理论将其分别配伍为益气养阴、温阳养阴及补肾（阳）养阴等复合方，家兔灌胃给药后制备药物血清，作用于体外培养的SMMC 7721人肝癌细胞，以正常家兔血清和维甲酸作对照，流式细胞仪分析p53、p2l基因蛋白表达，RT-PCR半定量观察p53及N-ras基因转录情况。结果：养阴组以及益气养阴、温阳养阴、补肾养阴配伍的小复方组细胞p53蛋白表达增强，p21蛋白表达降低，其中，又以益气养阴小复方组的作用最为明显，益气养阴小复方组p53转录增强，N-ras转录减弱。孟静岩等［18］应用体外培养方法，观察到黄芪女贞子汤对胃、大肠等消化道的9种癌细胞有明显的抑制作用，而对3种纤维细胞则有促进增殖作用（P<0.05），其通过减少MMP-7的分泌阻断癌细胞的浸润和转移。张培彤等［19~20］通过临床实验证实中晚期肿瘤常表现为血小板黏附分子的表达和释放增加，血小板处于激活状态，有利于肿瘤的黏附、增殖和转移。具益气养阴、活血解毒作用的肺瘤平二号能通过部分减少中晚期肺癌患者血小板表面糖蛋白的表达及抑制血小板激活而达到抑制肿瘤的转移。李树奇等［21］的研究显示三参冲剂（苦参、人参、沙参）通过抑制肺癌患者CD44、CD49、CD31黏附因子和循环内皮细胞的表达，减轻内皮细胞通透性，从而减少肿瘤的转移。许继平［22］在实验证实扶肺煎能有效阻断肿瘤向肺内转移的基础上，进一步通过临床实验证实扶肺煎通过上调p53和NM23基因、下调MDM2基因发挥抗转移效果。

    总之，无论从临床研究还是从实验研究来看，益气养阴中药复方均显示有良好的抗肿瘤转移作用。尤其对中晚期癌症患者，对延长生存期，提高生存质量有明显作用［23］。其作用机制可能在于提高机体免疫功能、调节癌基因、抑制血管生成、降低血黏度等。若能进一步深入研究并在辨证论治的基础上与活血化瘀、健脾益气、养血、补肾等法结合，必能更好地发挥中医药抗肿瘤转移的作用。

【】
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