氢质子磁共振波谱诊断鼻咽癌早期放射性脑损伤
【摘要】 目的探讨氢质子磁共振波谱技术（1HMRS）对鼻咽癌（NPC）早期放射性脑损伤的诊断价值。分析颞叶脑组织代谢物的变化，间接推测电离辐射导致脑损伤的可能机制。方法采用1HMRS检测NPC患者放疗前后大脑颞叶照射野内N?乙酰天门冬氨酸（NAA）、肌酸（Cr）、胆碱（Cho）的含量。选取31例经病理证实的Ⅲ期NPC初诊患者，使用超导型磁共振成像仪，选择点分析波谱（PRES）序列采集，获得放疗前、放疗结束时、放疗后3，6，12个月时双侧大脑颞叶放射野内的波谱图像。测量NAA、Cr、Cho 3个主要代谢物的峰下面积，NAA、Cr、Cho的相对半定量浓度和NAA/Cr、Cho/Cr、Cho/NAA值，并进行统计学分析。结果放疗结束时，NAA/Cr较放疗前显著下降；Cho/Cr、Cho/NAA较前显著上升；放疗后3个月上述代谢物比值异常达到高峰；放疗后6个月代谢物比值逐渐恢复，放疗后1年Cho /Cr恢复正常，NAA/Cr、Cho/NAA未完全恢复正常。结论1HMRS检查对NPC早期放射性脑损伤具有诊断价值。
【关键词】 磁共振波谱 鼻咽肿瘤 脑损伤
（1H proton magnetic resonance spectroscopy，1HMRS）已被广泛应用于脑组织各种疾病的诊断，它能够在人体组织形态改变之前检测到代谢物质浓度的变化。笔者用1HMRS探测鼻咽癌(NPC)患者放疗后1年内双侧大脑颞叶放射野内脑组织代谢物的浓度，探讨1HMRS对早期放射性脑损伤的诊断价值。
1对象与方法
1.1对象2005年6月～2006年12月经病理确诊的31例Ⅲ期NPC初诊患者，男性21例，女性10例，中位年龄41岁（24～57岁）。病理类型均为低分化鳞癌。于放疗前、放疗结束时、放疗后3，6，12个月进行1HMRS检查。放疗前数据作为基线对照。患者放疗前后均未出现头痛突然加剧、呕吐、视乳头水肿等颅内高压征。
1.2放射设野及剂量采用60Coγ线或6 MV?X线常规分割方法放疗。鼻咽原发灶第1阶段用面颈联合野照射肿瘤剂量36 Gy，第2阶段为了保护颈段脊髓采用面颈联合野分野技术照射14 Gy，然后缩小放射野，采用双耳前野加鼻前野照射至总量65～75 Gy。双侧颞叶下极均在放射野内，照射剂量50～70 Gy[（65～75）Gy×(80～90)％]。
1.3MR扫描使用超导型磁共振成像仪（Signa 1.5T excite Ⅲ HD，美国GE公司）。（1）MRI常规扫描，平扫轴位T1WI (T1WI: TR/TE = 450/15 ms)、T2WI ( T2WI : TR/TE = 3 000/110 ms)，层厚6 mm (层间距2 mm)，视野（FOV）24 cm×24 cm。（2）1HMRS检查。患者均行单体素（SVS）1HMRS数据采集，感兴趣区(Roi)为20 mm×20 mm×20 mm，定位于颞下极中部，水峰的半高全宽<7 Hz，选择点解析波谱( point resolved spectroscopy，PRESS )序列采集，TR 1 500 ms，TE 144 ms，激励128次，采集时间3 min 48 s。19例补充多体素（CSI）采集，Roi为40 mm×40 mm×20 mm，主要包括颞叶，覆盖部分岛叶及枕叶，水峰的半高全宽<12 Hz，选择PRESS序列采集，TR 1 500 ms，TE 144 ms，激励128次，采集时间5 min 28 s。
将采集的所有数据传至ADW 4.2工作站，采用Functool 2软件包对原始波谱数据进行后处理，形成大脑颞叶代谢物波谱图，用测得的各峰下面积分别计算N?乙酰天门冬氨酸（NAA）、肌酸（Cr）、胆碱（Cho）的相对半定量浓度和NAA/Cr、Cho/Cr及Cho/NAA值。
1.4统计学处理使用SPSS 11.0数据分析软件包。将放疗后颞叶Cho/NAA、NAA/Cr、Cho/Cr不同时段的各值和放疗前对照组比较。对照组采用方差分析；2组之间的比较采用q检验。P＜0.05为差别有统计学意义。检验前对各组数据进行正态分布检验和方差齐性分析，各组数据符合要求。
2结果
2.1常规MRI检查患者放疗前后MRI均显示无脑实质内形态学明显异常。NAA：N?乙酰天门冬氨酸；Cr：肌酸；Cho：胆碱；SVS：单体素.A：放疗前SVS定位像；B：放疗前NAA、Cr，Cho等代谢物的波形和浓度正常；C：放疗结束NAA/Cr较放疗前明显下降，Cho/Cr、Cho/NAA明显升高；D：放疗后3个月各代谢物比值异常达到高峰；E：放疗后6个月各代谢物比值逐渐恢复；F：放疗后1年Cho /Cr恢复正常，NAA/Cr、Cho/NAA分别为放疗前的88％和14%.
图1鼻咽癌患者放疗前后144 ms单体素波谱表现
Fig 1144 ms SVS MRS appearances in before and after radiotherapy of NPC2.21HMRS检查显示3个主要波峰：NAA峰位于2.02×10-6 ，主要为氮?乙酰天门冬氨酸；Cr峰位于3.02×10-6 ，主要含肌酸和磷酸肌酸；Cho峰位于3.22×10-6 ，主要为磷酸胆碱和甘油磷酸胆碱。患者放疗前后的144 ms单体素波谱表现见图1，多体素波谱表现见图2。
2.3放疗前后NAA，Cr，Cho浓度、比值及其变化规律放疗后双侧颞叶NAA/Cr较放疗前明显下降，差别有统计学意义；Cho/Cr、Cho/NAA较对照组明显升高，差别有统计学意义（表1）。放疗后双侧颞叶SVS和CSI波谱图像上均未见到明显的脂质和乳酸波峰存在。 表131例鼻咽癌患者的NAA、Cr、Cho代谢物浓度相对值比较
3讨论
放射性脑病(radiation encephalopa?
thy，REP)是NPC患者放疗后的常见并发症。REP诊断主要依据：头颈部放射治疗史；潜伏期1.5～17年；有颅内高压征。CT、MRI表现：90%发生于颞叶下极，9.3%脑干；局限或弥漫性，小斑片或大片，CT为低密度，MRI为T1WI为低信号，T2WI为高信号，增强后见位于颞叶底部的脑回状或不规则环形强化，强化灶周围可见大片指状水肿[1?2]。但是，NPC放射治疗后1～1.5年，如果形态影像学无异常，脑组织是否已经受到损伤？本研究显示，NPC患者放疗前后MRI形态学均显示脑实质无明显异常，而放疗后1年内4次1HMRS都检测到放射野颞叶组织内NAA、 Cho和Cr等主要代谢物质浓度异常。
3.1NPC患者双侧大脑颞叶照射野内放疗前后大脑颞叶NAA下降的原因和意义本组资料显示，大脑颞叶的NAA/Cr于放疗刚结束时即明显下降，放疗后3个月时降到最低点，较前明显下降且具有统计学意义。NAA主要存在于神经元胞体和突触中，主要由天门冬氨酸和乙酰CoA在神经元内的线粒体产生[3]。NAA下降可能有几个原因：（1）神经元内的线粒体功能障碍。电离辐射直接破坏线粒体的胞膜，或使线粒体产生更多的自由基，后者可破坏线粒体内的DNA及细胞膜，使线粒体损伤或死亡[4]。其结果CoA合成减少，NAA 合成下降。（2）电离辐射使胶质细胞肿胀及增生，胶质细胞的体积增大、数目增多[5]。电离辐射使脑组织发生细胞源性和血管源性水肿，单位体积内神经元密度降低，体素内测得的NAA、NAA/Cr下降[6]。（3）电离辐射直接破坏神经元细胞膜和DNA，造成神经元凋亡；或者通过线粒体的死亡引起神经元凋亡。神经元凋亡使神经元数目下降，NAA下降。
3.2放疗后大脑颞叶NAA恢复的程度、时间及其可能的原因本研究显示，NAA/Cr 6个月时从最低点开始回升，1年时恢复到放疗前的88%。NAA不能恢复到放疗前的水平，可能是少部分受到高剂量照射的线粒体的损伤是致命性，导致能量代谢发生障碍，ATP生成不足，Na+?K+泵不能正常运转，Na+、Ca+潴留于细胞内，引起细胞水肿和死亡。神经元是不可再生的，神经元的凋亡和数目下降，导致NAA的水平不能达到放疗前水平。本组资料证实，报道电离辐射对少部分神经元或线粒体的损伤是不可逆的[7]。本研究还表明，放射后大脑颞叶的乳酸、脂质与放疗前比较差别无统计学意义，说明神经元有氧代谢仍然有效，脑组织细胞未进行无氧呼吸，与文献报道一致[8]。笔者推测，大部分线粒体的损伤不是致命性的，可以修复，这可能是NAA逐渐恢复接近正常的原因。电离辐射造成的损伤具有时间依赖性， NAA的恢复需要很长时间。
3.3大脑颞叶放疗后Cho的变化及其可能机制Cho主要为磷酸胆碱和甘油磷酸胆碱复合物，主要存在于细胞膜上，其水平高低依赖于细胞膜合成和降解的速度。胶质细胞中胆碱含量明显高于神经元，所以胆碱浓度改变主要反映了胶质细胞的变化。髓鞘的崩解和星形细胞降解及增生为胆碱增高的主要原因。本研究显示，NPC患者放疗后双侧颞叶的Cho/NAA、Cho/Cr较放疗前明显升高且具有统计学意义。Cho/Cr于放疗结束时开始上升；放疗后3个月上升到最大值，放疗后6个月从高点回落，放疗后1年Cho/Cr恢复到正常。Cho的这个变化规律与电离辐射引起的髓鞘、星形细胞的崩解、增生修复的时间、程度相一致。Cho/Cr和Cho/NAA于放疗结束时开始上升，此时髓鞘开始崩解、星形细胞反应性肿胀；放疗后3个月上升到最大值，此时髓鞘崩解、星形细胞降解最为严重；放疗后6个月，Cho/NAA、Cho/Cr较放疗后3个月下降，可能是崩解的髓鞘逐渐被吸收，胶质细胞肿胀也较前减轻所致。放疗后1年，双侧颞叶的Cho/Cr完全恢复到了原有水平，可能是崩解的髓鞘已完全吸收，少突胶质细胞亦完全修复了髓鞘，星形胶质细胞也恢复了原状。本组放疗结束时NAA/Cr、Cho/Cr，Cho/NAA的改变与宋琼等报道一致[9]。
笔者认为， 1HMRS能够无创地检测NPC患者双侧大脑颞叶放射野内脑组织NAA、Cr、Cho等代谢物浓度，是目前适合于诊断NPC早期放射性脑损伤的重复性好的功能影像学技术。根据本组全部病例放疗后1年NAA不能恢复到放疗前水平结果推测，NPC放射性脑损伤的机制之一可能是电离辐射导致少部分神经元受到致命性不可逆的损伤，放疗结束时发现NAA下降、Cho升高，提示脑组织已经受到损伤。因此，减少脑组织的电离辐射剂量是预防放射性脑损伤的关键。由于本研究时间较短，病例数相对少，要明确NAA下降程度与放疗1.5年后发生形态学异常的相关性等问题，还需大组病例长期的跟踪并结合临床研究。
【文献】
/[1/]郑国良,曾其祥. 鼻咽癌放疗后放射性脑病CT分析/[J/]. 中华放射学杂志, 1990,2(4):367?370.
/[2/]刘雅洁,易俊林,欧阳汉,等. 鼻咽癌放疗后放射性脑病的MRI表现/[J/]. 中华放射肿瘤学杂志, 2000,9(4):225?228.
/[3/]Chikkathur N M,Peethambaran A,John R M, et al. Defective NAA catabolism reduces brain acetate levels and myelin lipid synthesis in Canavan’s disease/[J/]. PNAS, 2005,02(4):5221?5226.
/[4/]范德生,孙宁. 线粒体与电离辐射损伤的关系研究现状/[J/]. 肿瘤医学, 2005,13(6):843?846.
/[5/]Kamiryo T,Kassell N F,Thai Q A, et al. Histological changes in the normal rat brain irradiation/[J/]. Acta Neurochir, 1996,138(4):451?459.
/[6/]Andreas B,Harald B,Vassilios V, et al. Inflammatory CNS demyelination: histopathologic correlation with in vivo quantitative proton MR spectroscopy/[J/]. AJNR, 1999,20(9):1619?1627.
/[7/]Craig S W，Kevin C E，Janet T C, et al. Mitochondrial DNA mutations in individuals occupationally exposed to ionizing radiation/[J/]. Radiat Res, 2006,165(2):202?207.
/[8/]Heina P S,Peter B,Klaus K H. Proton MR spectroscopic evalution of suspicious brain lesions after sterotactic radiotherapy/[J/]. AJNR, 2001,22(8):1316?1324.
/[9/]宋琼,夏黎明,王承缘. 鼻咽癌放射治疗后放射性脑损伤急性反应早期的1H?MR波谱研究/[J/]. 中华放射学杂志, 2006,40(6):590?593.
