血管内皮生长因子与妊娠及流产的研究进展

【关键词】  血管内皮生长因子 妊娠 流产

　　血管内皮生长因子(VEGF)又称血管通透因子(VPF)，是一种重要的血管生成因子，主要由血管内皮细胞产生。它是近年来发现的作用于血管内皮细胞的高效促有丝分裂因子，在刺激新血管发生、生长及维持血管壁的完整性和通透性方面均具有重要意义。在妊娠过程中胎儿胎盘均有较高的VEGF及其受体(VEGF-R)表达。VEGF在受精、着床、胎盘血管形成及胎儿生长发育中起重要作用。而VEGF功能缺陷可能是流产的重要原因之一。

　　1  VEGF及其受体结构、分布、调节和生理作用

　　VEGF是一种具有高度保守性的糖蛋白，有两个相同亚基以二硫键交联结合而成。分子量在34 000～45 000之间，等电点为8.5。VEGF有四种变异体，这四型VEGF生物活性相似，氨基酸残基数为121，165，189及206［1］。VEGF可在很多正常成人和动物组织中表达，在成年机体组织状态下，由于血管生成被关闭，VEGF仅起维持原有血管密度及维持血管对运输营养物质所需通透性的作用，因此正常成年体内VEGF呈低水平表达。胚胎组织、胎盘、增殖期子宫内膜、黄体等由于生长发育和血管生成需要，VEGF常呈高水平表达。在肿瘤、心肌缺血、视网膜病变、伤口愈合和风湿性关节炎等病理情况下，VEGF表达异常增高。
    　　
　　VEGF表达主要受缺氧环境的调节，缺氧可引起VEGF表达的增高。此外，血小板源性生长因子(PDGF)，肿瘤坏死因子(TNF-α)，表皮生长因子(GEF)，一氧化氮(NO)和一些重要的金属离子也对VEGF起调节作用。VEGF是特异的内皮细胞有丝分裂原，具有促进微静脉、小静脉通透性增加、血管内皮细胞分裂、增殖、细胞质钙聚集以及诱导血管生成因子等作用［2］。在血管生成过程中，往往有多种血管生成因子的协同作用，但只有VEGF是特异性地直接作用于血管内皮细胞，是生理性血管生成的主要调节剂［3］。近年来，随着分子生物学基础研究的深入，发现VEGF及其家族成员在妊娠过程中胎盘蜕膜局部存在丰富的VEGF及其受体的表达，它们是构建胎盘、蜕膜血管生长发育的关键因素［4］。进一步研究还发现，胎盘、蜕膜局部VEGF表达异常与某些病理妊娠有关［5］。

　　2  VEGF与正常妊娠
    　　
　　妊娠从着床到胎盘形成都离不开丰富的血液供应，离不开血管新生、通透性改变。Ahmed等［6］认为着床属于一种特殊的类炎性反应，血管扩张通透性提高，细胞外液增多。这种变化由细胞因子通过旁分泌介导，进一步研究发现胎盘活化因子(PAF)及受体活性增高，继发引起VEGF合成分泌增加，导致炎性变化。人的胚泡发育在相对缺氧状态，因为受精卵着床时，胚泡与母血没有密切沟通，缺氧使VEGF mRNA活性上调，以VEGF165为主［7］。Merviel等［8］报道VEGF165与Flt-1受体结合，促进一氧化氮合酶(NOS)的合成与释放，引起NO分泌，细胞外钙离子内流，辅助绒毛滋养层向子宫螺旋动脉侵入，促进妊娠早期绒毛的侵入与种植。Rabbani等［9］发现，VEGF在受精卵植入期对子宫内膜血管的通透性及血管的增殖起关键作用。实验显示：给交配后的大鼠注射Anti-VEGF受体，其植入率及内皮细胞增殖率均明显降低，且呈剂量依赖性。孕10周前黄体是产生孕激素和雌激素的主要部位，对维持妊娠起重要作用。
   
　　胎儿、胎盘及子宫蜕膜血管的生长发育是胚胎生长发育、妊娠成功的关键。Shiraishi等［10］采用免疫组化法对胎盘的VEGF进行了定位和定量研究，发现在整个孕期，胎盘合体滋养细胞和侵润性绒毛膜滋养细胞均有VEGF表达，随着妊娠进展，VEGF表达增加，到孕16周左右达到高峰，之后表达逐渐下降，这与胎盘生理发育时间相吻合，说明在胎盘生长发育过程中VEGF具有重要的生理调节作用。定位检测还发现除了滋养细胞外，绒毛基质细胞、蜕膜细胞中也有VEGF表达。这表明在胎盘发育过程中VEGF在绒毛基质和基底板内血管系统的生长和功能方面也起重要作用。Wheeler等［11］研究了血清VEGF水平与中期和足月妊娠胎儿大小和胎盘体积的关系，发现在正常妊娠中母体血清VEGF由妊娠10周开始增加，且母体血清VEGF含量与胎盘体积、胎儿体重呈正相关。国内谢兰等［12］研究也发现，孕妇外周血VEGF水平与新生儿出生体重和胎盘重量均存在直线正相关关系。陈建国等［13］研究发现，与非妊娠妇女相比，正常妊娠妇女血中VEGF水平有明显的升高，孕中期时达到高峰，于孕晚期开始下降，甚至低于孕早期。

　　3  VEGF与自发流产
    　　
　　成功的妊娠依赖于胎盘良好的发育和生长，在胚胎植入和胎盘形成的过程中，血管的生长对于成功妊娠是非常关键的。虽然对于胎盘血管生成的调控因素还不清楚，但相关［14］均认为在胎盘形成过程中血管机能不全是导致如自然流产等产科并发症的重要因素。胎儿与母体间气体、营养物、代谢废物等的交换，通过绒毛树的面积和绒毛血管完成，绒毛树的良好发育要求有精确复杂的调节。人们已认识到胎盘血管的发育是由多种生长因子和其受体调节完成的。这些因子的不正常表达可能导致胎儿胎盘的血运障碍。
   
　　Fong等［15］通过基因靶向技术使小鼠胚胎干细胞 VEGF-R 表达缺乏，导致胚胎小鼠血管生成不足，发生胎死宫内情况。Vuorela等［16］发现自然流产患者与正常妊娠妇女相比，胎盘滋养细胞VEGF免疫活性显著下降，蜕膜血管VEGFR-1和VEGFR-2活性亦明显下降，提示自然流产可能是VEGF或VEGFR 功能异常引起绒毛或胚胎血管生成障碍的结果。Crocker等［17］将EGF、VEGF加到体外培养的滋养细胞中，发现早期妊娠的滋养细胞合体化程度明显增高。Vuorela等［16］用免疫组化的方法分析习惯性流产和稽留流产病人与正常早期终止妊娠的孕妇胎盘蜕膜VEGF及其受体的表达，发现习惯性流产和稽留流产病人滋养细胞VEGF降低，VEGF及其受体在蜕膜血管内皮表达减弱，说明VEGF及其受体在习惯性流产和稽留流产发病中起一定作用。

　　4  结语
    　　
　　如上所述，VEGF在女性生殖方面贯穿了整个妊娠过程，在滋养细胞的增殖、侵入及胎盘的发生、发育过程中均有重要的作用。如VEGF功能异常则可能导致流产及其他不良妊娠结局。随着对VEGF与生殖及妊娠关系的深入研究，必然会进一步揭示流产及其他不良妊娠的发病机制，并为从根本上提供理论依据。

【】
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