硝普钠持续静点治疗充血性心力衰竭临床观察
【摘要】 目的：观察硝普钠对充血性心力衰竭（CHF）患者血浆中血管紧张素Ⅱ(AⅡ)、去甲肾上腺素（NE）、肿瘤坏死因子α (TNFα) 水平的影响，从分子水平探讨其抗心衰机制。方法：CHF患者60例，随机分为硝普钠组及常规治疗组，其中硝普钠组给予硝普钠持续24 h泵入,据血压下降程度及心衰症状缓解程度逐渐增加硝普钠给药速度，常规组给予除硝普钠及硝酸酯类药物以外的常规治疗，两组均治疗10 d，分别于治疗前后观察心率及心功能改善情况，测定AⅡ、NE、TNFα水平。结果：两组患者在治疗后心率均减慢且心衰症状均有不同程度改善（P<0.05），但两组间无统计学差异；硝普纳组患者在治疗后AⅡ、NE、TNFα水平均有所下降，但仅TNFα水平的下降较治疗前有统计学差异(P<0.05)。对照组在治疗前后无统计学差异。结论：硝普钠能够有效改善CHF患者血流动力学异常，不会加重患者AⅡ、NE、TNFα神经内分泌紊乱，且能够在短时间内有效降低TNFα水平。
【关键词】 硝普钠 肿瘤坏死因子α 充血性心力衰竭
Abstract Objective:To investigate the changes of plasma angiotensin Ⅱ(AⅡ),norepinephrine (NE), tumor necrosis factor α(TNFα) levels in congestive heart failure patients after treated with sustained SNP and discuss the mechanism on molecule level.Methods: 60 CHF patients were divided into 2 groups randomly. The SNP group treated with SNP while the control group gave other medicines except SNP or the similar kind. The three plasma facors would be detected 10 days later besides heart rate and cardiac function. Results: The heart rate slowed and the cardiac function improved in both groups（P<0.05）,but there was no diference between the two groups. All the AⅡ、NE、TNFα levels declined in SNP group,but only the TNFα decreasing had significant diference (P<0.05).There was no remarkabe changes in control group. Conclusion:The SNP could not only improve the hemodynamics abnormality in CHF patients rapidly with no more serious on endocrine disturbance, but aslo decrease the TNFα level in a short time effectively.
Key words Sodium Nitroprusside; Tumor necrosis factor α;Congestive heart failure；
硝普钠作为临床常用的治疗慢性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）的扩血管药物近年来受到质疑，其理由是它强大的扩血管作用可能反馈性激活交感神经系统（SNS）和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），从而加重神经内分泌紊乱，不利于心衰患者的预后。长治医学院附属和平心血管内科多年来应用硝普钠治疗心力衰竭患者，积累了丰富经验，临床观察中未发现明显的SNS及RAAS兴奋性增高现象。为此，我们拟检测硝普钠对CHF患者循环血管紧张素Ⅱ(AⅡ)、去甲肾上腺素（NE）、肿瘤坏死因子α(TNFα)水平的影响，从分子水平对其抗心衰机制进行探讨，为临床应用硝普钠提供理论依据。
1 资料和方法
1.1 病例选择
共选择长治医学院附属和平医院心内科慢性充血性心力衰竭住院患者60例，CHF诊断参照Framingham心力衰竭诊断标准，所有患者均经仔细询问病史、体格检查、胸片、心电图、超声心动图检查符合两项主要条件加两项次要条件则可诊断为充血性心力衰竭。其中男性38例，女性22例；年龄46岁～83岁，平均(58.2±11.6)岁。病因分布为扩张型心肌病21例，缺血性心肌病39例，心功能NYHA分级Ⅲ级34例，心功能NYHA分级Ⅳ级26例，所有受试者均排除肾脏疾病、神经系统疾病、内分泌系统疾病和恶性肿瘤及明确感染者。
将60例患者随机分为硝普钠治疗组（硝普钠组）及常规治疗组（对照组）。两组在病因、病程、性别、年龄及心功能NYHA分级等方面相似，具有可比性。
1.2 用药及观察
1.2.1 硝普钠治疗组：硝普钠50 mg～100 mg加入5％葡萄糖液体中静脉滴注Q 8 h，初始剂量0.5 μg/(kg·min)，根据血压下降程度及心衰症状缓解程度逐渐增加硝普钠给药速度，在30 min内调至最适输入速度，最大剂量不超过5 μg/(kg·min)，微电脑输液泵维持24 h不间断泵入。对心动过速明显者，临时予以西地兰0.2 mg～0.4 mg静脉推注。
1.2.2 对照组：所有病例均予以除硝普钠及硝酸酯类药物以外的常规治疗，包括利尿剂、洋地黄、ACEI及必要时小剂量β－阻滞剂。
两组治疗疗程均为10 d，分别于疗程前后测定血浆AII、NE、TNF含量，观察心功能改善、心率变化及副作用。
1.3 检查方法
分别于在治疗前后的清晨空腹平卧安静状态静脉采血，用放射免疫法（放射免疫试剂盒由同位素公司北方免疫试剂研究所提供），测定血浆AII、TNFα。采用改良荧光法测定NE含量。并测量心率，重新评价心功能。
1.4 资料统计
数据以x±s数据以表示，同组治疗前后采用配对t检验，两组间采用成组t检验。检验水准α=0.05。使用正版SPSS10.0软件进行统计分析。
2 结果
2.1 心功能改善情况
60例病例顺利完成预定，所有患者的心衰症状均有不同程度改善。治疗前两组NYHA心功能级别无显著差异，治疗10 d后两组NYHA心功能级别无显著差异。硝普钠治疗组的硝普钠用量为225 mg/24 h～300 mg/24 h，部分患者出现轻微头痛副作用，无1例发生中毒，未发现硝普钠治疗组存在明显心率增快等交感神经兴奋表现。
表1 治疗前后两组临床指标变化比较 （略）
* 表示同组治疗前后比较P<0.05。
2.2 TNF、AⅡ、NE测定结果
在采集患者静脉血进行TNFα、AⅡ、NE测定后，我们发现治疗前两组间TNFα、AⅡ、NE比较无统计学意义。治疗10 d后，硝普钠组AⅡ和NE均比实验前有所下降，但与实验前比较差异无显著性；TNFα在硝普钠治疗后显著下降（P<0.05）。对照组TNFα、NE在治疗前后无显著性差异，AⅡ有下降趋势，但无统计学意义。
表2 治疗前后两组AⅡ、TNFα、NE变化比较（略）
*同组治疗前比较P<0.05，△硝普钠组与对照组间比较P<0.05。
3 讨论
CHF是多种心血管疾病共同的终末阶段表现，是心血管系统的常见病和多发病。随着对CHF病理生理机制的认识加深，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和β－肾上腺能受体阻滞剂（β-阻滞剂）已广泛应用到CHF的治疗中，通过部分阻断过度激活的细胞信号传递通路改善CHF预后，但是CHF仍具有极高的发生率和致死率，提示在CHF发生中还存在神经内分泌机制以外的其他病理生理机制存在。
近年来，越来越多的证据显示TNFα为代表的炎性细胞因子（以下简称炎性因子）与CHF存在密切的相关性［１］。理论认为TNF-a等细胞因子在CHF的发展中发挥重要作用，并认为TNFα浓度与心功能等级成正相关，TNFα增高参与了CHF的病情进展及恶化。其通过抑制心肌收缩力，促进心肌细胞凋亡及心肌重构等作用，加重CHF血流动力学紊乱，引发或加重心力衰竭［２］。因此， TNFα等炎性因子的异常活化可能是CHF发生发展的又一个重要机制。
CHF时组织灌注不足引起氧浓度的降低，诱发组织内单核/巨噬细胞活化表达TNFα是CHF时TNFα异常增高的重要原因［３］。硝普钠是通过释放一氧化氮而直接扩张动静脉和阻力血管的强效扩血管药，在临床用于高血压急症及重度CHF，并增加左心功能不全者的心排血量，临床观察可明显改善患者的血流动力学特征，对重度CHF有显著的疗效。我们的研究发现，血浆TNFα浓度在硝普钠治疗后显著减低；而常规治疗组虽然也改善了CHF患者症状，却未能明显降低TNFα水平。我们考虑硝普钠通过其显著的血流动力学益处使CHF者周围循环改善，减轻周围组织的缺氧，使缺氧诱发的单核/巨噬细胞活化减少，是血浆TNFα水平下降的主要原因。另外，硝普钠可直接扩张血管，减轻心脏前后负荷，减轻心脏张力应激，使心脏局部合成TNFα减少，可能是TNFα水平降低的另一原因［４］。
我们在临床观察中还发现硝普钠组病人只在开始用硝普钠时有短暂的心率增快等交感兴奋表现，但在长期持续静脉滴注过程中，心率随心衰症状的缓解而减慢，治疗前后与对照组比较，心率变化无显著差异。未发现明显的SNS及RAAS兴奋性增高现象。我们的研究也证实心力衰竭患者在持续滴注硝普钠后，体循环内NE和AⅡ并没有升高，并且同一般治疗组比较无统计学意义。说明在CHF病人较长时间应用硝普钠并未引起RASS进一步活化。曾有报道在使用硝普钠进行短期控制性降压时血浆中肾素、AⅡ显著增高［５］，我们认为与其使用硝普钠时间较短可能有一定关系。
总之，本研究显示硝普钠作为一种特殊的强效血管扩张药，能够迅速有效改善CHF患者的血流动力学异常，缓解临床症状，而不会加重CHF患者AⅡ、NE等神经内分泌紊乱；并且能够在较短时间内有效地降低CHF患者循环TNF水平，从抗细胞因子水平治疗CHF患者［６］。研究结果提示，对NYHA心功能Ⅲ或Ⅳ级的住院CHF患者在更加积极地予以较长时间硝普钠是值得推荐的，本研究为今后进一步从神经内分泌或炎性因子水平研究CHF治疗方法进行了有力探索，但实验结果仍需大规模临床试验证实。
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