急性胰腺炎发病机制的研究进展
【摘要】 急性胰腺炎( acute pancreatitis,AP)一直是基础与临床研究的热点与难点,其发病机制至今尚未完全阐明。随着研究的不断深入,除了传统的“胰酶自身消化”学说外,白细胞过度激活—炎性因子级联瀑布效应、胰腺微循环障碍、细胞凋亡学说、肠道细菌易位学说、胰腺腺泡内钙超载学说等多种理论丰富了人们对AP发病机制的认识。特就AP发病机制的研究进展做一综述。
【关键词】 急性胰腺炎 发病机制 进展
急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是胰酶提前在胰管或腺泡内被激活后引起胰腺组织自身消化所致的急性化学性炎症,这是AP发病机制研究中占据主导地位的理论,但近年来的临床实践及研究表明,AP的发病机制是一个复杂的、综合的病理生理过程。尽管AP的发病机制至今尚未完全阐明,但在国内外专家的共同努力下,近年的研究进展很快,提出了许多新学说,对认识该疾病的及指导临床、降低病死率起着重要的作用。
1 胰腺自身消化学说
1.1 胰管梗阻与胆汁反流
胆石嵌顿于胆总管下端或胰胆管共同通道引起胆汁反流,激活胰蛋白酶引起胰腺腺泡损伤是长年以来传统的观点,但对于一些原因不明的急性胰腺炎和胆管、胰管分别开口于十二指肠者,还不能圆满解释。有报道这类患者中约90 %有一过性小结石的嵌顿,而动物实验证实在分别结扎胆管和胰管后也可引起急性胰腺炎,然而并无胆汁反流,这说明胰管梗阻同样是一重要的致病因素[1]。另外,Oddi括约肌有调节十二指肠的胆汁流量,以防止十二指肠内容物反流入胆、胰管的功能。Oddi括约肌功能障碍( sphincter of Oddi dysfunction, SOD)指Oddi括约肌运动异常导致胆汁、胰液排出受阻,部分AP患者是由SOD引起的[2]。
1.2 酒精
酒精对胰腺腺泡和Oddi括约肌有如下作用:（1）它刺激胃泌素泌酸,又通过胆碱途径刺激胰液分泌,同时又可引起Oddi括约肌痉挛、十二指肠乳头水肿,二者联合可引起胰腺炎;（2）长期酒癖者常有胰液内蛋白质含量增高,易沉淀形成蛋白栓子阻塞胰小管,使胰液排除受阻；（3）酒精还增加腺泡细胞对缩胆囊素刺激的细胞内酶原颗粒对蛋白质的分解[3],在缩胆囊素和酒精的联合刺激下更易引起急性胰腺炎。
2 白细胞过度激活—炎性因子级联瀑布效应
胰管梗阻、胆汁逆流、酒精或SOD等病因引起的胰腺炎,其发病过程中都有中性粒细胞的过度激活,使中性粒细胞产生大量炎症介质,包括肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)、白细胞介素(interleukin, IL)、氧自由基、活化核因子-kappa B(NF|κB)、血小板活化因子、前列腺素、白细胞三烯、一氧化氮、血栓素等。这些炎症介质可以使胰腺血管通透性增高和微循环障碍,导致胰腺炎症、坏死,产生大量内毒素。内毒素再次激活巨噬细胞、中性粒细胞释放大量炎症介质,并随之产生大量促炎细胞因子如TNF|α、IL|1、IL|6及IL|8等,引起细胞黏附分子上调和白细胞活化以及许多其他递质爆发等一系列连锁和放大反应,这种不可逆的促炎症递质刺激物大量释放以及效应细胞的活化即为白细胞过度激活—炎性因子级联瀑布效应,此过程最终导致重症患者发生全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)和多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS) [4-8]。有研究发现,与AP关系较密切的TNF|α、IL|1、IL|6及IL|8等细胞因子的基因启动子上都有NF|κB的结合位点,所以其表达在基因水平上受到NF|κB的调控。NF|κB能与多种细胞因子、黏附分子基因启动子部位的位点发生结合,增强这些基因的转录和表达[9],导致TNF、IL|1、IL|6、IL|8、ICAM|1(细胞间黏附分子-1)和P|selectin(Ｐ-选择素)等过度表达。因此NF|κB在AP发病中的作用日益引起人们的关注。国外研究发现NF|κB的早期激活可能通过“扳机样作用”触发炎症递质的“瀑布样级联反应”，使得AP炎症不断扩散、恶化[10-12]。
3 胰腺微循环障碍
作为AP的启动、持续损害的因素,胰腺微循环障碍的作用近年来已越来越受到重视。胰腺的解剖学特点决定了胰腺易发生缺血和坏死：胰腺小叶多由独支小叶内动脉供给血液,其管径为30～50 μm,管壁有完整的平滑肌,小叶内动脉进入胰腺小叶后呈树枝样分支,相邻小叶内动脉之间及其分支之间无吻合存在,属终末动脉,所以胰腺小叶易因小叶内动脉的痉挛、栓塞或压迫而造成所支配区域的缺血、坏死,这可能是AP发病的始动因子。另一方面,有报道认为胰腺血流量的变化仅是AP的一种后继表现,胰酶释放和活化可能伴随着某些激肽和其他毒性物质的释放,它们破坏了微血管功能和凝血机制,减少胰腺血供,导致胰腺组织出血和其他组织器官出血及血栓形成[13]。尚有资料报道,胰腺血流量变化及全身血流动力学改变是AP时心输出量变化和低血容量所致。因此胰腺微循环因素在AP发生和发展中所起的作用及其确切机制仍需进一步深入研究。
4 肠道细菌易位学说
近年来研究表明肠道细菌易位是AP感染的主要原因,而肠道屏障的破坏是细菌易位的前提。正常情况下肠道含500余种常驻细菌,由于受到肠道屏障的阻隔,它们难以突破黏膜移位到肠外组织。肠黏膜缺血、缺氧或缺血—再灌注损伤是介导肠黏膜屏障损伤的重要机制。小肠绒毛的营养血管呈发卡状,顶部营养较差,小血管从母支呈直角分出而血流呈“跳跃现象”,使氧容量下降。一旦微循环得到改善,导致肠黏膜的缺血—再灌注,氧自由基和蛋白酶类的释放增加血管的通透性,造成组织水肿,肠黏膜通透性增高,屏障功能减弱。目前肠道细菌易位的发生途径尚未完全清楚,现认为有以下几种途径:（1）通过血液循环至其他组织；（2）通过淋巴系统到淋巴结,再到其他组织；（3）细菌通过受损的肠黏膜直接进入腹腔；（4）肠道细菌通过胆道、胰胆管逆行感染[14]。Runkel等[15]还认为细菌首先易位至肠系膜淋巴结再发生血行播散。如果发生细菌易位、感染等并发症,则可刺激巨噬细胞产生致炎症细胞因子,引起循环中细胞因子高峰,从而过度激活中性粒细胞,引发多脏器损伤,最终导致MODS。
5 细胞凋亡学说
细胞凋亡 (apoptosis)或称细胞程序性死亡,其机制未完全阐明,仍是当今医学领域研究的热点之一。胰腺炎的过程中,如胰腺腺泡细胞以坏死方式死亡,则会伴随剧烈的炎症反应,诸如“瀑布样”级联反应,病程严重,并向重症胰腺炎发展;如果胰腺腺泡细胞以凋亡方式死亡,伴随的炎症反应轻微,病情向轻症胰腺炎发展。吴彪等[16]建立的大鼠AP模型也证实了胰腺组织坏死程度与胰腺腺泡细胞凋亡之间在一定时间内两者呈负相关。姚玮艳等[17]研究证实:（1）AP的严重程度与胰腺腺泡细胞凋亡成反比关系;（2）调控胰腺细胞凋亡密切相关信号分子bcl22的表达下降, bcl22/bax比值下降以及Bax、p53、caspase8、caspase3的表达与活化增高在胰腺腺泡细胞凋亡的发生中起一定作用。
6 胰腺腺泡内钙超载学说
细胞内钙具有调控胰酶活性和介导细胞活动的作用,是细胞内信号转导物质。磷脂、蛋白和DNA等会被胞质内磷脂酶、蛋白酶和核酸酶等降解,此过程需要游离钙的活化。Rattner等通过动态观察胰组织中Ca2+含量的变化,发现AP早期的胰腺组织中就有Ca2+的异常积聚,并随AP的发展而加重[18]。他认为这是由于在各种致病因子的作用下,细胞膜的完整性遭到损害,细胞外Ca2+可在电化学梯度趋势下,经异常开放的Ca2+通道大量流入细胞,造成细胞内Ca2+超负荷。国内报道测定AP早期胰腺腺泡细胞内游离[Ca2+]i ,发现较正常对照组明显增高,且[Ca2+]i的增高值与胰腺病理变化呈正相关关系。而使用钙离子拮抗剂后,在降低胰腺腺泡细胞内[Ca2+]i的同时,还可明显改善胰腺的出血、坏死程度和胰腺腺泡细胞超微结构的损害[19]。因此认为Ca2+超负荷参与了AP的发病。
综上所述, AP是综合各种因素参与的复杂的病理生理过程,各因素之间既相互独立又相互渗透,共同促进疾病的发生与发展。以上仅涉及AP发病机制研究中的几个主要方面, AP的发病机制目前还未能完全阐明,阐明AP的发病机制任重而道远,我们坚信，随着技术的不断发展与深入研究,一定能够早日揭示AP发病机制的本质。
【】
[1]Lerch M M,Saluga A K,Runzi M,et al. Pancreatic duct obstruction triggers acute necrotizing pancreatitis in the opposum[J].gas|troenterology,1993,(104):853-861.
[2]王昆宁,徐敏,王兴鹏．特发性胰腺炎[J]．胰腺病学,2007,7(1)：54-55.
[3]Siech M,Weber H,Let Ko G,et al.Similar morphological and int racellular biochemical changes in alcoholic acute pancreatitis and ischemic acute pancreatitis in rats[J]. Pancreas,1997,(14):32-38.
[4]Zhang Q,Ni Q,Cai D,et al.Mechanisms of multiple organ damages in acute necrotizing pancreatities[J]. Chin Med J,2001,114(7): 738-742.
[5]Orue N, Ozutemiz A O, Yukselen V,et al.Infliximab: a new therapeutic agent in acute pancreatitis[J]. Pancreas Js, 2004, 28(1) : 1-8.
[6]Riehe F C, Cholhy B P, Laisne M J, et al. Inflammatory cytokines, crecative protein, and procalcitonin as early predictors of necrosis infection in acute necrotizing pancreatitis[J].Surgery, 2003, 133(3): 257-262.
[7]Gomez|cambronero L G, Sabater L, Pereda J, et al. Role of cyokines and axidative stress in the pathophysiology of acute pancreatitis: therapeutic cmplications[J]. Gurr Drug Targets Inflarmn Allergy, 2002, 1(4): 393-403.
[8]Bhafia M, Bcady M, Shokulfi S, et al. Inflammatory mediators in acute panereatitis[J]. J Pathol, 2000, 190(2): 117-125.
[9]李永渝,高占峰.急性胰腺炎与核因子NF|κB[J].世界华人消化杂志,2001, (4):420-421.
[10]Vaquero E,Gukovsky I,Zaninovic V,et al.Localized pancreatic Nfkappa B activition and inflammatory response in tan rocholate|iduced pancreatitis[J].Am J Physiol Gastrointest liver Physiol,2001,280(6):1197-1208.
[11]Murr M M, Yang J, Fier A, et al. Regulation of kuffer cell TNF gene expression during experimental acute panerenlitis: the role of p38|MAPK, ERK1/ 2, SAPK/ JNK, and NF|kappa B[J]. J Gestrointest surg, 2003, 7(1):20-25.
[12]Fujita M, Masamune A, Satoh A, et al. Ascites of rat experimental modelof severe acute pancreatitis induces lung injury [J]. Pancreas, 2001, 22(4):409-418.
[13]Zhou ZG,Chen YD.Influencing factors of pancreatic microcirculartory impairment in acute pancreatitis [J]. World J Gastroenterol,2002,8 (3):406-412.
[14]Gianotti L,Munda R,Alexander J W, et al. Bacterial translocation:a potential souce for infection in acute pancreatitis[J].Pancreas,1993,8 (5):5512-5581.
[15]Runkel N S F,Rodriguez L F,Moody G F.Mechanisms of sepsis in acute pancreatitis in opossums[J].Am J Surg,1995,169(2):2272-2321.
[16]吴彪,王春友.细胞凋亡在急性胰腺炎发病中的作用及川芎嗪对其影响[J].中西医结合外科杂志,2005,11(1):23-26.
[17]姚玮艳,袁耀宗.急性胰腺炎发病机制的新进展[J].实用医学, 2005,17(9): 525-527.
[18]许春芳,蒋文平,蔡衍郎,等.维拉帕米对实验性急性胰腺炎的保护作用[J] .新消化病学杂志,1997,5(5):295-296.
[19]黄芬,陈新宙.重症急性胰腺炎发病机制[J].实用临床医学,2006,7(10):204-207.
