2型糖尿病β细胞损伤的病因学研究进展
关键词：2型糖尿病;β细胞损伤；病因学
2型糖尿病（T2DM）是一种多基因遗传异质性疾病，其病因及发病机制目前尚不十分清楚，遗传和环境因素均参与了该病的发生。在病程的早期，患者存在胰岛素抵抗和高胰岛素血症，血糖往往升高不明显甚至正常。随着病程的，患者胰岛细胞功能的代偿机制逐渐衰退，最终发生典型的2型糖尿病及其并发证[1]。胰岛素抵抗人群中80 ％可维持正常糖耐量,近年研究证实β细胞胰岛素分泌异常也是2型糖尿病的原发缺陷[2]。β细胞功能上的改变在发病初期更显重要，而凋亡所致的β细胞数量减少及胰岛功能受损在整个病程中都起着重要的作用。本文通过查阅近年来的相关文献，从胰岛β细胞胰岛素分泌缺陷和β细胞凋亡两个方面对2型糖尿病β细胞损伤的病理生理因素作一综述。
1 胰岛β细胞胰岛素分泌缺陷的原因
1.1 遗传因素
胰岛β细胞胰岛素分泌功能很大程度上由遗传因素决定。2型糖尿病的一级亲属在糖耐量正常(NGT)时已有胰岛素第一相或第二相分泌减退[3]。正常胰岛β细胞分泌有2个时相。NGT者在接受25 g葡萄糖静脉注射后，胰岛素快速分泌，3~5 min内达到第一个高峰，继而快速下降，持续时间不超过10~15 min，此为“第1时相胰岛素分泌”或“急性期胰岛素分泌反应”(acute insu1in response，AIR)；接着出现第2时相，其曲线上升平缓且持续数小时[4]。
研究表明，有T2DM相似遗传背景的人群中，如同卵双生子或T2DM的一级亲属，第1时相胰岛素分泌减低。β细胞第1时相胰岛素分泌受损与糖尿病个体从NGT向糖耐量受损(IGT)，并向糖尿病的转归有关，并且可预测糖尿病进程是糖尿病发病的独立危险因素[5]。对西方白种人2型糖尿病家系的β细胞功能遗传度的研究显示，频繁采血静脉葡萄糖耐量试验中，β细胞对胰岛素敏感性的代偿分泌指数(Si×AIR-g1u)遗传度达70 ％左右[6]。
1.2 胰岛细胞的减少
胰岛素分泌能力的下降取决于β细胞的数目和功能。在持续高血糖状态下，β细胞持续高分泌状态可导致其耗尽可释放贮存的胰岛素[8-9]。但有证据表明，发病多年的T2DM患者的β细胞数目轻中度下降(下降0.50 ％)，不足于解释明显的胰岛素分泌能力的减退，β细胞功能异常具有更重要意义。
1.3 葡萄糖毒性
长期高血糖会损害葡萄糖诱导的胰岛素分泌及其基因表达。长期高血糖使β细胞内两种重要的转录因子――胰十二指肠同源盒-1(homebox1)和胰岛素启动子3bl活性降低，胰岛素基因表达下降。同时，胰岛素转录因子抑制物CAAT／增强子结合蛋白β、原癌基因cmyc等表达增加，后者反映出高血糖阻碍了β细胞分化[10]。高血糖的慢性氧化应激导致进行性的糖化终末产物堆积，损害β细胞功能和诱导细胞凋亡。
1.4 脂毒性
脂肪酸对β细胞分泌是双刃剑，短时间高水平游离脂肪酸（FFA）可增强β细胞对葡萄糖刺激的分泌反应，但长时间高水平FFA对胰岛素分泌起抑制作用，FFA可能通过上调诱导型一氧化氮(NO)合酶使NO产生过多，从而诱导β细胞功能紊乱[11]。
脂肪酸在正常状态下是β细胞的主要能量来源，而长期过高的脂肪酸则产生毒性作用。在高血糖的基础上，脂肪酸可抑制十二指肠同源盒-1，从而抑制胰岛素基因的表达。过量的脂肪酸也可引起胰岛细胞凋亡。血糖和脂肪酸的同时升高导致细胞内丙二酰辅酶A的前体柠檬酸堆积，从而抑制肉毒碱酰转移酶-1活性，引起细胞内长链脂肪酰基辅酶A堆积，导致慢性毒性反应。所以血糖浓度在脂肪酸毒性中起着重要作用。但是，脂质毒性必须在高血糖的状态下才起作用，脂质毒性是葡萄糖毒性的作用机理之一[10]。
1.5 解偶联蛋白2(UCP2)
UCP2是胰岛素分泌的重要调节因子，胰岛β细胞UCP2水平升高可使ATP水平下降，从而抑制葡萄糖诱导的胰岛素分泌。利用遗传工程制成的UCP2基因敲除小鼠ATP水平增高，与正常对照组小鼠比较，血清胰岛素水平升高，血糖降低，葡萄糖耐量试验和高葡萄糖钳夹试验显示这是由于葡萄糖诱导的胰岛素分泌增加所致，而胰岛素敏感性并无改变，提示UCP2的缺乏可直接影响胰岛素分泌[12]。脂肪酸浓度升高、禁食等可上调UCP2基因表达水平，从而使β细胞胰岛素分泌减少。另外GDP可能抑制UCP2活性。
1.6 母体子宫内糖尿病环境对子代胰岛素分泌功能的影响
Gautier等研究显示，母亲妊娠期间有糖尿病的子代胰岛素急性时相分泌反应较同是发病年龄早、但产后才发病的母亲的子代低，这可能是由于胎儿在发育时处于宫内糖尿病环境，影响胰腺发育，从而影响今后的胰岛素分泌功能[13]。
1.7 β细胞中三酰甘油沉积过多 [14]
细胞内三酰甘油堆积可增加β细胞对白细胞介素-1β( IL1β)损伤的易感性,各种降低细胞内三酰甘油的措施均可通过降低对IL1β的敏感性而减少毒性作用〔15〕。长期细胞内三酰甘油堆积可以导致β细胞功能损害,细胞破坏,数量减少，而细胞凋亡可能参与这一过程。
目前对于β细胞内三酰甘油堆积对细胞内信号传递及凋亡基因调控的影响,均尚未阐明,它也许是一独立的细胞内阳性刺激信号,也许是通过影响葡萄糖和FFA 的相互作用而发挥作用,因为细胞内堆积的三酰甘油可酯解,形成FFA ,而促进FFA 的β氧化。这均有待于进一步研究解决。
2 β细胞凋亡
2.1 胰淀素与β细胞凋亡
胰淀素又称胰岛淀粉样多肽(IAPP)，是胰岛β细胞分泌的一种正常产物，含37个氨基酸,其中第20～29位氨基酸序列是IAPP形成淀粉样纤维蛋白(IA)沉积的结构基础。IAPP在胰岛内含量愈高, 糖尿病症状愈重。Butler等利用表达人类lAPP(hlAPP)的转基因小鼠模型对lAPP引起的β细胞凋亡的机制进行了进一步的研究[16]。胰岛β细胞凋亡水平的增加导致了细胞数量的大量减少。因此，IAPP是否形成认为是2型糖尿病发病的重要环节。人IAPP可诱导β细胞凋亡[17]，且二者呈剂量相关性；有丝分裂期的胰岛细胞对人IAPP诱导的β细胞凋亡较分裂间期的细胞更敏感[18]。
2.2 高血糖与β细胞凋亡
许多实验证实2型糖尿病β细胞凋亡与高血糖有关，高血糖通过调节β细胞Bcl家族水平、白介素(IL)-1β/ 核因子-κВ和己糖胺介导的路径，诱导β细胞凋亡[19]。
2.3 FFA与β细胞凋亡
FFA在2型糖尿病的产生和发展中起重要作用。研究表明，长期暴露于高FFA可引起人和鼠胰岛β细胞脂质过载，细胞增生下调，凋亡增加，胰岛素分泌减少[20-21]。最近Maedler等[22]和Eitel等[23]研究还发现，FFA的脂性凋亡的作用与其饱和度有关。饱和脂肪酸促进β细胞凋亡，抑制其增殖和胰岛素分泌，单不饱和脂肪酸促进β细胞增殖，不影响其凋亡水平。
首先，FFA可通过使葡萄糖转运蛋白2和葡萄糖激酶表达减少、胰岛素基因转录障碍和胰岛素原转化减少等使胰岛素生成减少；其次，FFA还可通过诱导胰岛β细胞凋亡、抑制β细胞有丝分裂等引起细胞数目的减少[24]。生理条件下，FFA能刺激胰岛β细胞释放胰岛素。但实验证明，长期暴露于FFA 中则损害胰岛β细胞释放胰岛素的功能。脂肪酸对胰岛β细胞分泌功能的影响通过多种作用途径，并与糖毒性相互依赖、相互促进，共同导致胰岛β细胞受损，并最终导致T2DM发生[25]。
2.4 高血糖与FFA诱导β细胞凋亡的共同通路――氧化应激
Piro等[21]将鼠胰岛分别暴露于FFA培养7 d，高糖培养3 d，结果均发现J 3细胞凋亡增加，Caspase 3活性增加，bax基因表达增加，Bc12表达下降。抗氧化剂尼克酰胺可阻断高葡萄糖和高FFA引起的细胞破坏，阻断Bax水平上升，说明氧化应激可能参与高FFA或高糖诱导的鼠β细胞凋亡。
由此可见，2型糖尿病患者β细胞凋亡增加，机制与β细胞IAPP沉积、糖毒性、脂毒性有关。并且，高糖和FFA诱导细胞凋亡存在共同通路，有协同效应。因此,FFA在2型糖尿病的发生和中起重要作用，长期的高FFA可损伤胰岛β细胞功能。
3 小结
综上所述，2型糖尿病是一种与环境因素有关的多基因遗传的复杂病，多数患者同时存在胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷。近年研究发现细胞因子白细胞介素-1β(IL1β）、肿瘤坏死因子-α(TNFα）、干扰素-γ(IFNγ)、IL6、瘦素等可通过不同途径直接或间接参与2型糖尿病β细胞损伤。此作用的机理是: 细胞因子通过诱导胰岛β细胞一氧化氮合成酶(NOS) mRNA 表达来增加NO产生, 进而抑制葡萄糖诱导的胰岛素释放, 结果引起胰岛β细胞DNA 链断裂致细胞凋亡[26]。由细胞因子独立或介导的炎症过程所引起的β细胞损害，是2型糖尿病β细胞衰竭的重要原因。因此，进一步深入研究针对由多种细胞因子介导的β细胞损伤的干预，预期将对2型糖尿病的防治提供新的途径[27]。
总之, 随着对细胞凋亡的基因调控、信号传递以及与疾病关系等研究的深入, 对T2DM 的发生、发展过程将有更深刻的认识。无论是从基因水平探讨胰岛β细胞凋亡发生机理, 或者是在抑制或诱导细胞凋亡研究方面取得进展, 都将为T2DM的提供新的思路和手段。
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