周剂量紫杉类预处理方案的临床研究 ——紫杉类与铂类药物联合治疗晚期非小细胞肺癌

【摘要】  目的：观察几种周剂量紫杉类化疗预处理方案的安全性以及不良反应，探索最佳周剂量紫杉类预处理方法。方法：紫杉醇50~65mg·m-2静脉滴注>3h，第1天，每周1次，连续2~3周,联合铂类,28d重复(17例)。多西紫杉醇60mg静脉滴注1h，第1、8、15天，联合顺铂60~90mg·m-2，28d重复（9例）。采用多种预处理方式。结果：预处理相关的毒副反应包括过敏性反应1例，低钾血症5例，肌无力2例，呃逆1例，水钠潴留2例，感染2例。结论：我们推荐的周剂量紫杉类化疗预处理方案为：(1)使用紫杉醇前12及2h，口服地塞米松2.25~7.5mg；(2)使用多西紫杉醇前1d、当日和第2天口服地塞米松4.5~7.5mg，每日2次。均于化疗前30min予止吐药、H2受体拮抗剂和抗组胺药。

【关键词】  非小细胞肺癌；紫杉醇；多西紫杉醇；预处理

近年来以紫杉醇类联合铂类的化疗方案被认为是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准方案[1?2]。目前国外的周剂量紫杉类化疗前预处理方案多种多样[3?6]，而国内多仍采用常规的预处理方法，即用药前12和6h各予口服或静脉注射地塞米松20mg，用药前30min肌肉注射或口服苯海拉明50mg和静脉注射西咪替丁300mg[7]，这样次日应用紫杉类药物化疗的患者有时需在夜间被唤醒服药,影响患者睡眠，而且此预处理方案的地塞米松剂量较大。为探索最佳的周剂量紫杉类化疗前预处理方法，我们于2001年12月至 2005 年10月对用周剂量紫杉类联合铂类方案治疗的26例晚期NSCLC患者尝试性地采用了以下几种新的预处理方法,具体报告如下。

　　1  资料与方法

　　1.1  一般资料病理组织学或细胞学确诊的NSCLC患者26例，男16例，女10例，年龄28～78岁,均就治于江苏省肿瘤肿瘤内科,其中肺鳞癌8例,腺癌17例,腺鳞癌1例。治疗前均行胸部CT、MRI，腹部B超以及全身骨扫描等检查,明确临床分期。临床分期按1997年UICC肺癌TNM分期标准[8]，ⅢA 期3例，ⅢB期7例，Ⅳ期16例。其中初治10例，复治16例。白细胞计数均>4.0×109L-1,血小板数均>100×109L-1,肝、肾、心功能正常，预期生存3个月以上。KPS评分≥60分。

　　1.2  治疗方法

    1.2.1  化疗方案  （1）紫杉醇50~65mg·m-2静脉滴注,>3h滴完,第1天,联合顺铂20~30mg·m-2或联合草酸铂100mg,第1、8和（或）15天。（2）紫杉醇50~65mg·m-2静脉滴注,>3h滴完，第1、8、15天，联合顺铂20~30mg·m-2,第1~5天。（3）多西紫杉醇60mg静脉滴注1h，第1、8、15天，联合顺铂60~90mg·m-2静脉滴注。以上方案均为28d 1个周期，在化疗过程中,特别是在紫杉类药物用药后1h内严密观察患者血压、心率、脉搏、呼吸等生命体征及皮肤黏膜变化,发现异常及时处理。以上方案均至少完成2个周期后评价疗效。

    1.2.2  预防用药  使用紫杉类前我们尝试了以下预处理方法(同一患者每次预处理用药相同):（1）用紫杉醇化疗前30min予地塞米松40.0mg （Ⅰ）2例，10?0mg （Ⅱ）1例，7.5mg （Ⅲ）1例，均加入生理盐水10ml静脉注射。（2）用紫杉醇前12及2h予地塞米松7.5mg （Ⅰ）1例，6.0mg （Ⅱ）9例，4.5mg （Ⅲ）2例，2.25mg （Ⅳ）1例口服。（3）用多西紫杉醇前1d、化疗当日和第2天予地塞米松7.5mg （Ⅰ）2例，6.0mg (Ⅱ)1例，4.5mg (Ⅲ)1例，2次·d-1口服。（4）用多西紫杉醇前30min予地塞米松40mg （Ⅰ）1例，10mg （Ⅱ）1例，5mg （Ⅲ）3例，均加入生理盐水10ml静脉注射。以上方案为确保用药安全，均逐渐减少地塞米松的用量，并于化疗前30min予托烷司琼5mg或昂丹司琼8mg或格拉司琼3mg，以及异丙嗪25mg肌肉注射和西咪替丁600mg静脉滴注。对化疗后白细胞降至<3.0×109L-1者,常规给予G?CSF治疗。

　　1.3  疗效及不良反应评价标准疗效按1981年WHO实体瘤客观疗效标准,分为完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)、稳定(no change，NC)和进展(progressive disease，PD)。不良反应按照WHO抗癌药物毒性反应分为Ⅰ～Ⅳ度。

　　1.4  疗效及不良反应观察方法每周期化疗前后作血常规、尿常规、肝肾功能及心电图检查，化疗后每3~5d复查血常规,首次化疗前及每周期化疗结束2周后作胸部X线、CT，腹部B超和全身骨扫描等检查。

　　2  结    果

　　2.1  近期疗效全组26例，共用紫杉醇42个周期和多西紫杉醇22个周期，除5例未完成至少两疗程无法评价疗效外，其余21例均可评价疗效。使用紫杉醇的17例中可进行疗效评价的为15例，其中CR 0例，PR 4例，NC 10例,PD 1例，紫杉醇化疗的总有效率为26.7%(4/15)。使用多西紫杉醇的9例中可进行疗效评价的为6例，其中CR 0例，PR 3例，NC 3例，PD 0例，多西紫杉醇化疗的总有效率为50.0%(3/6)。使用紫杉类的总有效率为33.3%(7/21),总受益率95.2%(20/21)[总受益率＝（CR+PR+NC）/总例数]。2.2  毒副反应每位患者的每周期（共64个周期）化疗过程中的毒副反应均计为1次（包括不可评价疗效的5位患者）。

    2.2.1  紫杉类药物预处理相关的毒副反应  （1）过敏性反应：1例在滴注地塞米松后全身红疹伴瘙痒，停药后5d痊愈；（2）低钾血症：5例患者化疗前血钾均正常，其中4例为轻度低钾血症，血清K+ 3.1～3.4mmol·L-1,1例为重度低钾血症，血清K+2.4mmol·L-1[预处理方案（1）Ⅰ]；（3）肌无力：2例均全身极乏力，以双下肢无力尤重；（4）呃逆：出现频率较高的呃逆，停药后好转；（5）水钠潴留：1例面部轻度浮肿[预处理方案（1）Ⅰ]，1例双下肢轻度浮肿；（6）感染：1例低热且痰培养见微球菌生长[预处理方案（4）Ⅲ]，另1例因感染转院，无预处理相关性死亡。具体情况见表1。表１  紫杉醇和多西紫杉醇预处理

    相关的毒副反应预处理相关的毒副反应     n         预处理方案过敏性反应     1     （4）Ⅰ低钾血症     5     (1)Ⅰ,(4)Ⅰ,(1)Ⅲ,(2)Ⅰ肌无力     2     (1)Ⅰ,(2)Ⅱ呃逆     1     (4)Ⅲ水钠潴留     2     (1)Ⅰ,(4)Ⅰ感染     2     (4)Ⅱ,(4)Ⅲ

    2.2.2  化疗相关的毒副反应  26例均可评价不良反应,无严重过敏反应，无治疗相关死亡。血液学毒副反应中白细胞下降发生率高，达84.6%,非血液系统毒副反应中脱发发生率最高，达61.5%。详见表2。表2  紫杉醇和多西紫杉醇化疗相关的毒副反应毒副反应

　　3  讨    论

　　紫杉醇能特异性地作用于细胞周期的G2期和M期,诱导和促进微管蛋白聚合，防止解聚,稳定微管，抑制纺锤体和纺锤丝的形成,阻止肿瘤细胞的增殖，从而发挥抗肿瘤作用[9]。近年来,国外对周剂量紫杉醇联合化疗的多中心Ⅱ期临床研究表明,每周化疗与常规3周间隔化疗相比能增加药物与肿瘤细胞的接触时间和频率,增加肿瘤细胞停留在G2/M期的数量,提高了杀伤率，增强了抗血管形成和诱导细胞凋亡作用,其毒性及耐受性方面也比3周方案更佳[10?12]。目前报道周剂量紫杉醇联合铂类NSCLC的有效率为14.0%~46.8%[3，6]，本组的有效率26.7% (4/15)，与报道接近。本研究结果提示，周剂量使用紫杉类的血液学毒性和非血液学不良反应也与以上多数文献报道的结论相似。紫杉醇引起的过敏反应多数为Ⅰ型过敏反应,合理的预处理可以减少过敏反应的发生。对于周剂量紫杉醇的化疗前预处理国内外的报道并不一致，预处理主要是地塞米松的用法用量不同，华新民等[13]报道的简化激素预处理法中，在静脉点滴紫杉类药物前1h静脉点滴地塞米松10mg，再于注药前30min将地塞米松10mg入壶；另外有文献[14]报道的简化激素预处理是在用紫杉醇前30min给予地塞米松20mg静脉点滴。此两种简化方法与传统方法的过敏反应发生率没有统计学差异，故认为低剂量的激素预处理法对预防减轻紫杉类药物过敏反应安全可靠。本组病例紫杉醇预处理尝试性采用地塞米松逐步减量的方式，最后采用最小量为2.25mg的单次地塞米松剂量，没有过敏反应发生。多西紫杉醇是半合成的紫杉类化合物，为目前NSCLC的二线治疗常用药物。推荐的周剂量多西紫杉醇用法为36 mg·m-2，点滴1h,每周1次，每3周为1个周期[15]。周剂量多西紫杉醇的有效率为31.6%~45.0%[5,16],本组周剂量多西紫杉醇的有效率为50%，多西紫杉醇产生的血液学和非血液毒性也与以上报道接近。周剂量多西紫杉醇的预处理方案国内外也不统一[4?5，16?17]，据文献报道,即使采用常规的紫杉类预处理方案亦有1.5%～18%病例出现严重过敏反应,仍可导致过敏性休克或死亡[13，17]。本研究中对9例采用多西紫杉醇的患者采用了两类预处理方法，地塞米松的用量均较小，过敏反应发生率为3.8%,其预处理的地塞米松量为40mg，故在本研究中地塞米松用量与防止过敏反应之间无明显剂量依存关系，本组病例过敏反应发生率在报道的范围内，而且也没有发生严重的过敏性休克或死亡。本研究中几种预处理的毒副作用主要是由地塞米松引起，对于周剂量的紫杉类药物预处理方案的分歧主要在地塞米松的用量及用法上，即如何合理地使用地塞米松既能有效地预防紫杉类的过敏反应、降低预处理的毒副作用，又可以同时缓解肺癌的症状。不仅长期大剂量使用地塞米松会发生不良反应，仅1次小剂量使用（5~10mg静脉注射）也可能会带来诸如过敏性休克、呼吸困难、低钾血症和神经症状等副作用[18]，故低剂量激素进行紫杉类预处理时要严密观察患者情况，发现异常及时处理。本组患者均采用紫杉类与铂类联合治疗晚期NSCLC，排除了病种、病期和联合用药不同对预处理影响所带来的偏倚，在观察到的预处理相关的毒副反应中，除1例轻度低钾血症和1例肌无力是采用口服低剂量地塞米松外，其余均由静脉给药引起，我们认为预处理相关的毒副反应在口服低剂量地塞米松时发生率较低且症状较轻，因此我们推荐的周剂量紫杉类化疗预处理方案为：（1）使用紫杉醇前12及2h予口服地塞米松2.25~7.5mg，化疗前30min予止吐药、H2受体拮抗剂和抗组胺药。（2）使用多西紫杉醇化疗前1d、当日和第2天予口服地塞米松4.5~7.5mg，2 次·d-1,化疗前予止吐药、H2受体拮抗剂和抗组胺药 。本研究旨在观察几种周剂量紫杉类化疗预处理方案的安全性,由于各组患者的例数尚少，究竟何种预处理方案最佳,还需依赖随机对照临床试验进一步加以证实。

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