人工关节置换术后深静脉血栓预防的进展
【摘要】 骨科行髋、膝人工关节置换的患者，因手术创伤等原因是深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）的高危人群。深静脉栓塞是人工关节置换术后最常见的并发症，因其可引起灾难性后果，甚至导致患者死亡，对本病的预防性已得到临床医生的广泛重视。文章从药物预防、非药物预防2个方面详细阐述了预防深静脉血栓发生的当前进展。临床医生在手术前，应对患者进行统性的评估，制定详细的计划，从多个角度采取措施预防VTE的发生。
【关键词】 深静脉栓塞;关节置换术;预防
静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）包括深静脉血栓形成（deepveinthrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonaryembolism ，PE），是常见的疾病和死亡原因。骨科进行髋、膝人工关节置换的患者，因手术创伤等原因是深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）的高危人群［1］。早在2001年Geerts等［2］即统计,下肢矫形术后若不采用任何预防措施,下肢DVT发生率为40%～84%,其中近端DVT发生率为8%～24%,有症状的PE发生率为1.8%～7%,致命PE发生率为0.2%～2.0%，而75%～90%的肺血栓来源于下肢、盆腔和下腔静脉。PE是围手术期致残、致死率高的并发症之一。吕厚山等［3］报道国人行人工髋、膝关节置换术后，下肢深静脉血栓发生率为40.0%～58.3%。因此,预防和治疗人工关节置换围手术期血栓栓塞病至关重要。血管壁损伤、血流缓慢、高凝状态是促进DVT形成的三个因素。现在认为静脉内皮损伤起着重要的初始和持续作用，这一理论对指导血栓的预防亦有重要意义，绝大部分的预防方法就是避免这三个因素。
1 药物预防VTE
抗凝药物疗法种类及药物防栓溶栓治疗的方法很多,而用药的根本在于防栓治疗,预防关节置换围手术期深静脉血栓的发生。主要药物包括抗凝药物、抗血小板凝聚药物、降低血液粘滞度药物等几大类。
1.1 抗凝药物疗法 主要采用低分子肝素、香豆素类以及新型抗凝血药物等阻止血液凝固和防止血栓形成。
1.1.1 肝素（heparin）与低分子肝素（low molecular weight heparin, LMWH） 肝素是一种带负电荷的粘多糖，平均相对分子质量15000D左右，肝素不但抑制各种凝血因子及凝血酶的活性, 通过增强抗凝血酶Ⅲ的抗凝活性,抑制凝血过程多个环节:抑制凝血酶原转化为凝血酶;对抗凝血酶;阻止血小板聚集和释放反应。采用注射给药,作用强大迅速但维持时间短［4］。血栓栓塞疾病抗凝治疗在21世纪以前主要以普通肝素为主,但普通肝素有很多局限性。低分子肝素（LMWH）因其生物利用度高、无需实验室监测、根据体重调整剂量、出血和血小板减少副反应少而备受青睐。低分子肝素与普通肝素相比,还具有以下优点：（1）抗凝作用可预测,无须严密监测凝血参数,可以根据体重给药,临床上能达到有效的抗凝作用；（2）半衰期较长,每天仅需给药1～2次；（3）肝素诱导的血小板减少性紫癜少见；（4）抗凝血因子Xa作用强,而抗凝血酶作用较弱［4］。尽管LMWH证实对下肢术后VTE的预防有着不可替代的作用，Kolb等［5］对360名下肢关节置换的患者进行随机、双盲对照的前瞻性研究，把患者分成两组，一组术后使用LMWH 14天，另外一组使用42天，结果显示延长LMWH使用时间的患者较短期使用者发生VTE的几率降低，而且差异有显著性。尽管延长LMWH使用时间可以降低DVT的发生率，标准的LMWH使用时间仍是安全有效的。
1.1.2 戊聚糖钠（fondaparinumsodium） 戊聚糖钠商品名为Arixtra，是完全化学合成的戊糖，由五个糖链单位构成。对于激活抗凝血酶原Ⅲ（ATⅢ）介导的 FXa 失活，戊糖代表了最小的链长度。戊聚糖钠通过与 ATⅢ结合，强化了 ATⅢ对抗FXa的天然活性，从而有效阻断凝血瀑布的核心步骤，防止了血栓的形成和。戊聚糖钠 2001 年 12 月其完全化学合成的特性使戊聚糖钠比传统的由生物物质获取的抗栓制剂，相比普通肝素和低分子量肝素有许优势［6］。它不会引起机体产生抗血小板抗体，从而减少了肝素诱导的Ⅱ型血小板减少症的发生。而且它不存在病原组织感染的潜在危险性，又避免了来源缺乏。目前经FDA和欧洲专利治疗产品委员会（CPMP）认证上市的新药为Arixtra,由赛诺菲圣德拉堡集团和欧加农公司研制开发。无论患者的情况如何,都可采用标准剂量Arixtra 25mg,皮下注射,每日1次。无需监测血小板计数;对一般凝血参数如出血时间、活化部分凝血激酶时间、凝血酶原时间、国际标准化比率无显著影响。日本的Fuji等［7］对戊聚糖钠预防人工髋、膝关节置换后VTE的预防作用进行了前瞻性研究，证实了戊聚糖钠的良好应用前景。最近这种FXa抑制剂已经有口服类型进行临床试验，相信不久的将来这种新型预防VTE药物会有更加深远的用处［8］。
1.1.3 香豆素类药物 与维生素K结构相似,有对抗维生素K作用,从而在肝内抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成［4］。口服易吸收,仅体内有抗凝作用,作用缓慢而持久,对已形成的凝血因子无效,需待原有凝血因子耗竭后方显效。过量易引起自发性出血,特殊对抗剂为维生素K。该类药物主要为双香豆素（dicumarol）、华法林（warfarin）。Enyart等对比了小剂量华法林与低分子肝素预防人工关节置换术后VTE的发生率，结果显示两种药物对VTE的预防效果没有统计学差异，但是使用华法林预防组较LMWH组出血事件少，且有统计学差异。但是华法林组的缺点是，血液监测患者的凝血功能，对于术后早期出院的患者非常不便［9］。
1.2 抗血小板疗法 常用的抗血小板药包括阿司匹林、双嘧达莫（潘生丁）、前列环素等。此类药物通过抑制花生四烯酸代谢,增加血小板内cAMP（环磷酸腺苷）浓度等机制而抑制血小板粘附、聚集和分泌功能。阿司匹林（aspirin）仍为主要推荐的一级预防抗血小板药物。Watson等系统性回顾研究了阿司匹林等抗血小板聚集药物在预防下肢手术后VTE的作用，文章指出对于深静脉血栓的高危人群，抗血小板凝聚药物可以将VTE的发生率降低25%。但是就目前的研究看来还没有明确的证据证明阿司匹林等抗血小板凝聚的药物对VTE有明确预防作用［10］。也有学者通过荟萃分析（meta analysis）,在创伤骨科术后中,DVT从4.2%减少到3.6%，更为重要的是PE的发生率6.9%减少到2.8%［11，12］。Leclerc等采用前瞻、双盲法比较LMWH和华法林预防全膝关节置换术后DVT,前者发生率为25%～37%,后者为45%～52%,均证实LMWH预防DVT更加安全有效［11］。同样，Kim教授通过随机、双盲、对照的方法对比了阿司匹林和LMWH预防DVT的效果，结果显示LMWH效果更佳［13］。
1.3 降低血粘稠度疗法 降低血粘稠度的药物主要有低分子右旋糖酐、去纤维蛋白剂。低分子右旋糖苷（D－40）平均分子量4万左右，因其覆盖于红细胞表面和血管内壁， 增加了红细胞与血管内皮细胞膜外的负电荷致使红细胞之间及红细胞与血管之间互相排斥而不凝集， 降低了血流粘度， 利于血液流通， 从而改善微循环， 又由于阻止血小板聚集和释放凝血因子， 有轻度抗凝作用， 能防止微血栓形成， 所以广泛应用于临床。此类药物具有扩容增加心肾负担和作为抗原导致过敏反应（10%～17%）等不良反应。低分子右旋糖酐是目前临床疗效肯定、最常使用的降低血液粘稠度的安全药物［4］。早在1989年，Fredin等［14］对150位髋关节置换手术患者使用右旋糖酐预防DVT的发生，而且证实是有效的。通过扩容、解聚红细胞和血小板、改善微循环、保护和修复血管壁等机制达到降低血粘稠度的效果。因每克右旋糖酐可保留20～25ml水,其用量以每24h静脉输注1000ml为宜,不超过1500ml。而目前由于LMWH的成熟使用以及戊聚糖类新型抗凝药物的使用，这种降低血液粘滞度的方法已经不作为预防围手术期VTE的常规方法，而是预防VTE的一种补充方法。
2 非药物预防VTE
2.1 改良手术方法 通过临床经验已经试验研究的积淀，临床医师们已经意识到了形成DVT的最危险因素，常始发于术中而不是术后。特别是在THA术中插入假体柄时容易造成骨髓和游离脂肪栓塞，此时下肢屈曲使血管阻塞静脉压力增高可进一步激活血栓形成。Pilto等［15］将130例骨水泥型THA患者随机分为两组，一组为常规手术作对照，另一组术中保持髓腔内负压，术中经食管B超监测血栓。所有患者均延长使用LMWH抗凝。结果发现术中对照组在插入假体柄时有91%的患者可监测到小栓子，而试验组只有15%，术后4天对照组有18%发生DVT，而试验组只有3%。可见术中保持髓腔内负压可有效防止DVT［16］。关振鹏等通过随机、对照的研究证实，术中采取单侧或双侧手术，麻醉时间的长短，弹力绷带的使用并不是增加DVT形成的危险因素［17］。
2.2 麻醉方式的选择 人工关节置换术可以采用椎管内麻醉、区域阻滞麻醉或全身麻醉。目前的研究结果表明:在同样的预防措施下，椎管内麻醉较全麻术后HVT的发生率低。Sharrock等通过随访541例705侧全膝关节置换患者,在静脉造影下比较硬膜外麻醉和全麻下患者近端DVT的发生率,结果前者DVT的发生率是4%,后者是9%,认为硬膜外麻醉由于局麻药在硬膜外腔部分吸收,使得下肢血管扩张,从而促进下肢的血液回流,减轻静脉血的淤滞,抑制血小板的粘附聚集和释放。由此可提示硬膜外阻滞可以改善髋、膝关节手术患者的转归,减少DVT的形成［12，18］。Mauermann等针对采用硬膜外麻醉或是全身麻醉进行关节置换对VTE发生影响进行了meta分析，从数据库检索1966～2005年10个独立研究的髋关节置换患者的数据，其中330例采用全身麻醉，348例采用硬膜外麻醉，分析结果显示采用硬膜外麻醉患者DVT以及PE的发生率显著低于全身麻醉的患者［19］。
2.3 机械性预防措施 分级气压式血液循环驱动器在术后早期预防DVT有重要作用。间歇性下肢充气压力泵根据加压的部位、气囊的数量、压力大小、加压频率、膨胀时间的不同而略有不同。其机制主要是通过可充气的气囊间歇性充气,使下肢和足底静脉受压,从而增加静脉回流,减少血液淤滞。Gardner等对使用间歇性下肢充气压力泵预防DVT的研究表明:（1）间歇性加压使静脉血通过静脉瓣时发生湍流,防止血液淤滞,而静脉瓣正是血栓形成的始发点;（2）间歇性加压促进内皮细胞因子的释放,抑制血小板的聚集;（3）间歇性加压促进内皮细胞释放尿激酶、组织纤溶酶等,加速纤维蛋白的溶解［12，20，21］。Eisele等对气压式血液循环驱动器进行了大样本的临床研究，在22个月的时间内，对1803例关节置换患者随机分成两组，一组为药物加血液循环驱动器两种方式预防VTE，另一组为单纯药物预防VTE，结果显示合并使用血液循环驱动器组，VTE发生率较非使用组明显低，且有统计学差异［22］。
【】
1 Kassim RA,Saleh KJ,Badra M,et al.Thromboembolic complications after total hip arthroplasty. J South Orthop Assoc,2003，12（2）：103-105.
2 Geerts WH,Heit JA,Clagett GP,et al.Prevention of venous thromboembolism. Chest,2001，119（1 Suppl）:132S-175S.
3 吕厚山，徐斌.人工关节置换术后下肢深静脉血栓形成. 中华骨科杂志,1999,19（3）:155-160.
4 王晓东，刘兴会.抗凝在妇产科的应用.实用妇科与产科杂志,2006,22（3）:165-176.
5 Kolb G,Bodamer I, Galster H, et al.Reduction of venous thromboembolism following prolonged prophylaxis with the low molecular weight heparin Certoparin after endoprothetic joint replacement or osteosynthesis of the lower limb in elderly patients. Thromb Haemost, 2003,90（6）:1100-1105.
6 Bauersachs RM.New anticoagulants. Hamostaseologie, 2008,28（1）:21-26.
7 Fuji T, Fujita S,Ochi T,et al.Fondaparinux prevents venous thromboembolism after joint replacement surgery in Japanese patients. Int Orthop, 2007.
8 Eriksson BI,Borris L,Dahl OE,et al.Oral, direct Factor Xa inhibition with BAY 59-7939 for the prevention of venous thromboembolism after total hip replacement. J Thromb Haemost,2006,4（1）:121-128.
9 Enyart JJ,Jones RJ.Low-dose warfarin for prevention of symptomatic thromboembolism after orthopedic surgery. Ann Pharmacother,2005,39（6）:1002-1007.
10 Watson HG,Chee YL.Aspirin and other antiplatelet drugs in the prevention of venous thromboembolism. Blood Rev, 2008.
11 Westrich GH,Sculco TP.Prophylaxis against deep venous thrombosis after total knee arthroplasty. Pneumatic plantar compression and aspirin compared with aspirin alone. J Bone Joint Surg Am, 1996,78（6）:826-834.
12 张建政，刘树清，胥少汀.骨科围手术期血栓栓塞病的预防、诊断及治疗. 中华外科杂志,2006,44（8）:565-567.
13 Kim YH,Choi IY, Park MR,et al.Prophylaxis for deep vein thrombosis with aspirin or low molecular weight dextran in Korean patients undergoing total hip replacement. A randomized controlled trial. Int Orthop,1998,22（1）:6-10.
14 Fredin H,Bergqvist D,Cederholm C, et al.Thromboprophylaxis in hip arthroplasty. Dextran with graded compression or preoperative dextran compared in 150 patients. Acta Orthop Scand, 1989,60（6）:678-681.
15 Pitto RP,Hamer H,Fabiani R,et al.Prophylaxis against fat and bone-marrow embolism during total hip arthroplasty reduces the incidence of postoperative deep-vein thrombosis: a controlled, randomized clinical trial. J Bone Joint Surg Am,2002,84-A（1）:39-48.
16 纪泉，赵立连，张耀南，等.人工关节置换术与深静脉血栓形成. 中华创伤外科杂志, 2006,8（6）:573-576.
17 Guan ZP,Lu HS,Chen YZ,et al.Clinical risk factors for deep vein thrombosis after total hip and knee arthroplasty. Zhonghua Wai Ke Za Zhi, 2005,43（20）:1317-1320.
18 Sharrock NE,Go G, Williams-Russo P,et al.Comparison of extradural and general anaesthesia on the fibrinolytic response to total knee arthroplasty. Br J Anaesth, 1997,79（1）:29-34.
19 Mauermann WJ,Shilling AM,Zuo Z.A comparison of neuraxial block versus general anesthesia for elective total hip replacement: a meta-analysis. Anesth Analg, 2006,103（4）:1018-1025.
20 Gardner AM,Fox RH,Lawrence C,et al.Reduction of post-traumatic swelling and compartment pressure by impulse compression of the foot. J Bone Joint Surg Br, 1990,72（5）:810-815.
21 Gardner AM,Fox RH.The venous footpump: influence on tissue perfusion and prevention of venous thrombosis. Ann Rheum Dis, 1992,51（10）:1173-1178.
22 Eisele R,Kinzl L,Koelsch T.Rapid-inflation intermittent pneumatic compression for prevention of deep venous thrombosis. J Bone Joint Surg Am, 2007,89（5）:1050-1056.
