中医药促进皮肤溃疡创面肉芽组织生长的实验研究近况
【关键词】 皮肤溃疡 肉芽组织 中医药 综述
Keywords: dermal ulcer; granulation tissue; traditional Chinese medicine; review
难愈性皮肤溃疡，是外科临床的常见病和多发病。研究发现，溃疡创面愈合包括连续而又相互重叠的3个阶段，即炎症期、肉芽组织形成期和瘢痕形成期［1, 2］。其中肉芽组织生长在创面修复、愈合过程中起关键性作用，肉芽组织质量直接影响着创面的修复、愈合程度及其预后［3］。
中医药对于促进创面肉芽组织生长，加快难愈性创面的愈合确有疗效，近年来，中医药促进创面肉芽组织生长的实验研究不断深入，主要体现在以下几个方面。
1 祛腐生肌
姚昶等［4］实验发现，升丹制剂能提高创面肉芽组织羟脯氨酸含量和成纤维细胞计数，认为恰当地将升丹制剂应用于创面，能祛除创面坏死组织，促进创面肉芽生长，有利于创面愈合。他们还在细胞学和分子生物学水平上探讨了红升丹提毒祛腐的作用机制，发现其可能是通过调节肉芽组织内白介素?2受体（interleukin?2 receptor，IL?2R）、白介素?6（interleukin?6，IL?6）和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）等生长因子而发挥作用的。推测红升丹提高创面肉芽中TNF、IL?6含量，从而介导创面炎症反应，促进炎细胞浸润，增强杀菌作用，同时又介导产生高浓度IL?2R，促进细胞有丝分裂，有利于肉芽增殖生长以加速创面愈合［5］。魏振东等［6］通过研究中药去腐生肌散对实验动物皮肤溃疡修复的影响，发现去腐生肌散组术后第12天成纤维细胞数量较凡士林纱布换药对照组增多，且功能活跃，胞体增大；术后第15天成纤维细胞粗面内质网发达，游离核糖体含量丰富，间质中含较多的纤细的胶原纤维。又有研究发现，祛腐生肌软膏可降低疮疡模型大鼠疮口愈合积分值、增加补体C3、免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、IgM和脓性分泌物中溶菌酶含量，增加胸腺指数及脾脏指数，从而增强创面免疫力，促进创面愈合［7］。
2 祛瘀生肌
陈建常等［8］研究发现，丹参外用不仅可以加快创面坏死组织清除，减少炎症、水肿作用，还能促进成纤维细胞和上皮细胞生长，加快创面愈合。张凤春等［9］通过观察地龙对动物伤口模型的收缩作用，发现地龙可促进肉芽组织中肌纤维母细胞增殖，细胞内肌动蛋白较多，其合成功能活跃，有利于伤口收缩，对伤口的愈合有促进作用。李萍等［10］观察活血生肌中药珠香散对阿霉素损伤大鼠伤口愈合的影响，实验结果提示，珠香散可改善伤口的血液循环，发挥活血通脉作用，促进局部的炎症反应，从而释放细胞因子，促进肉芽组织的增生及胶原合成，起到生肌固皮之效。复黄生肌愈创油膏（以下简称复黄膏），是上海中医药大学龙华唐汉钧教授的经验方，以“祛瘀生肌”为治疗原则组方，由大黄、蛋黄油、珍珠粉、象皮、紫草等组成，临床应用已证实具有明显促进慢性皮肤溃疡愈合的作用。黄灶华等［11］通过实验研究发现，复黄膏可使创伤大鼠伤口愈合时间明显缩短，还可显著提高创伤大鼠血清及肉芽组织中纤维结合蛋白（fibronectin，FN）含量，提示该药对血清及肉芽组织中FN含量有一定的调节作用，其提高血清及肉芽组织中的FN含量可能是促进伤口愈合的机制之一。王林杨等［12］发现复黄膏可能是通过影响肉芽组织中有关氨基酸的含量以促进创面的良好愈合。李斌等［13］发现复黄膏具有增加新生肉芽组织中羟脯氨酸、脱氧核糖核酸含量的作用。李斌等［14］还观察了祛瘀生肌法（复黄膏）对实验性创面新生肉芽组织中表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、FN水平的影响，发现复黄膏Ⅰ组局部创面组织中EGFR及FN含量及分布都优于模型组（P<0.01），白玉膏组和复黄膏Ⅱ组（复黄膏剂量是Ⅰ组的1/4）FN含量都优于模型组（P<0.01），白玉膏组中EGFR分布面积较模型组广泛，其含量有增加趋势。认为祛瘀生肌法（复黄膏）对创面新生内芽组织中EGFR、FN的影响是其促进创面愈合的机制之一。阙华发等［15］应用复黄膏作用于大鼠慢性难愈性创面模型，结果发现，在创面愈合早中期，中药减少转化生长因子β1（transforming growth factor β1，TGFβ1）信号转导分子Smad3的表达，从而抑制早期的炎症反应及加速中期创面上皮化，促进创面愈合。李斌等［16］观察祛瘀生肌法对实验性大鼠创面肉芽组织细胞周期的动态影响，发现在创面修复第3天生肌化瘀方大、小剂量组在G1期所占比例低于模型组（P<0.05）；在S、G2?M期明显高于模型组（P<0.05）；在创面修复的第10天，生肌化瘀方在S期低于模型组（P<0.05）。认为祛瘀生肌法对创面肉芽组织成纤维细胞增殖周期的调控，影响创面肉芽组织细胞增殖水平。他们还发现在创面修复过程中生肌和化瘀药物在创面修复的早期具有调控创面Ⅰ、Ⅲ型胶原水平的作用，有利于胶原的合成，并提高创面修复质量［17］。李斌等［18］研究生肌化瘀方及其拆方对实验性创面新生肉芽组织中基质金属蛋白酶?1（matrix metalloproteinase?1，MMP?1）的影响，结果正常模型组的MMP?1水平在创伤后3 d上升，7～11 d维持在较高水平。创伤后3 d，生肌方组和化瘀方组创面MMP?1分泌量增加；创伤后7 d，生肌化瘀组MMP?1水平明显高于其余3组（P<0.05）。说明创伤后3～7 d，一系列生长因子激活，细胞外基质表达增强，可能促进了创面愈合。
3 补益生肌
邱克等［19］发现黄芪注射液对痔瘘术后创面修复有促进作用，可加速毛细血管再生，补充伤口修复所必需的营养物质和微量元素，促进成纤维细胞的增殖，激活巨噬细胞。王振宜等［20］观察补益生肌法在创面修复早、中期对实验性创面新生肉芽组织中Ⅰ、Ⅲ型胶原和MMP?1 mRNA表达的影响。结果显示，在创面修复3 d时，补益生肌组的MMP?1 mRNA表达弱于模型组，Ⅰ、Ⅲ型胶原mRNA表达与模型组相似。创面修复10 d时，补益生肌组MMP?1 mRNA表达弱于模型组，Ⅰ、Ⅲ型胶原mRNA表达强于模型组。由此推断补益生肌中药的干预作用可能是在创面愈合的过程中，通过抑制MMP?1分泌，从而使创面Ⅰ、Ⅲ型胶原的分泌增加，起到促进创面愈合的作用。曹永清等［21］探讨温肾健脾中药对慢性创面愈合的影响及可能作用机制，发现温肾健脾方有促进大鼠慢性难愈创面修复的作用，其机制与调节细胞周期，上调表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、TGFβ1细胞因子蛋白表达水平，促进间质FN的表达有关。周艳杰等［22?24］发现电针足三里可改善创伤所致的炎症反应，增加肥大细胞数量及其释放介质，还可提高羟脯氨酸含量，使胶原纤维灰度上升。因而认为电针足三里有利于皮肤创伤纤维组织修复。
4 益气化瘀生肌
张臻等［25, 26］通过实验研究发现益气化瘀作用中药能有效促进创面愈合，其作用机制可能是通过提高创面TGFβ1水平促进创面愈合。阙华发等［27］发现益气化瘀中药能明显促进糖尿病皮肤溃疡气虚血瘀证大鼠的创面愈合，其机制与下调缺氧诱导因子1α（hypoxia?inducible factor?1α，HIF?1α）水平，上调毛细血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达水平和改善局部缺血缺氧状态有关。阙华发等［28］还发现糖尿病创面难愈合与Smad3、Smad4的高表达有关。益气化瘀中药能明显促进糖尿病溃疡大鼠的创面愈合，下调Smad3、Smad4的表达水平是其作用机制之一。
5 其他作用
卢金利等［29］观察芦荟凝胶对放射性皮炎愈合过程中肉芽组织及创面愈合率的影响，发现芦荟凝胶可促进放射性皮炎组织中肉芽组织形成，加快放射性皮炎的愈合。郑雪平等［30］观察发现外用中药珠黄霜（由珍珠粉、五倍子、牛黄、大黄和冰片组成）能显著提高肛门术后创面肉芽组织中羟脯氨酸含量，增加基质的合成，从而促进创面愈合。他们还观察了复方珠黄霜对兔背部污染创面愈合的影响，结果发现经复方珠黄霜和碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）治疗的创面，肉芽组织填充率及再上皮化速率都较基质对照组明显增加（P<0.01）；组织病检查证实经复方珠黄霜治疗的创面感染较轻，与霜剂基质组比较，其成纤维细胞数、新生毛细血管数、毛细血管总面积、面密度、数密度和周密度均有明显提高（P<0.05，P<0.01），且作用优于bFGF组；并能显著增加组织中蛋白质的含量（P<0.05，P<0.01）。因而认为复方珠黄霜能显著加速人粪污染创面的修复［31］。李令根等［32］研究发现，壳聚糖中药复合药膜组的肉芽厚度增加，水肿渗出较少，新生毛细血管较多，大多直立生长且充血明显；吞噬细胞、VEGF和增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）呈逐渐增多趋势，与其他两组（生肌玉红膏组、凡士林组）相比差异有统计学意义。认为壳聚糖中药复合药膜通过刺激机体分泌大量吞噬细胞及促进VEGF、PCNA释放，促进肉芽组织生长，减少纤维组织的增生，加快溃疡愈合。王春明等［33］研究发现生肌软膏治疗皮肤溃疡后，其溃疡面肉芽组织健康，毛细血管丰富，巨噬细胞较多，VEGF和PCNA的阳性表达率明显高于凡士林组，两组比较有显著差异（P<0.05），认为中药外用制剂在治疗皮肤溃疡中有比较明显的优势。董黎强等［34］发现愈创膜及生肌愈皮膏均能增加早、中期白兔创面肉芽组织的表皮细胞生长因子含量，从而加快创面的愈合。刘春梅等［35］发现愈疡灵软膏能促进溃疡bFGF的表达，促进肉芽组织生长，从而起到促修复作用。裴宪武等［36］研究发现紫草油剂可能是通过提高创面组织bFGF的表达，从而促进创面的修复。李祥等［37］发现煅石膏能促进大鼠伤口成纤维细胞和毛细血管的形成，加快肉芽组织增生，从而促进皮肤创口的愈合。认为石膏煅制后药效发生改变，具有生肌作用。
6 结 语
创面愈合机制尚不完全清楚，目前认为，创面局部的成纤维细胞和表皮细胞的分裂繁殖速度减慢和细胞外基质合成减少、分解加速是创面经久不愈的病理基础。表皮细胞生长因子、血小板源性生长因子（platelet?derived growth factor，PDGF）、TGFβ、bFGF和VEGF等促进伤口愈合的细胞生长因子及E?选择素，细胞内黏附分子?1，血管细胞黏附分子?1等黏附分子的合成和分泌减少，包括胶原酶在内的各种金属蛋白酶的合成和分泌增加是导致慢性难愈性创面病理变化的分子生物学基础［38?40］。
综观上述，中医药促进创面肉芽组织生长主要集中在祛腐生肌、祛瘀生肌和补益生肌等方面。实验研究发现中医药针对创面愈合的主要影响因素发挥作用，通过调控生长因子的合成和分泌，促进细胞分裂增殖，刺激创面新生血管形成，改善创面的血液循环，调控胶原的合成及代谢，调控创面修复过程中TGFβ1信号转导分子修复基因Smad3的表达，调节创面修复基质形成，营养创面等发挥其多靶点、多环节、多层次的综合调控作用，促进创面愈合。真正全面地解释中医药对于创面的作用机制还有很多工作需要做。如需要建立符合中医特点的病证结合的慢性难愈性创面实验模型，对中医药促进创面生理性修复及组织再生的机制进行深入系统研究，开发符合国际标准和要求的应用于创面修复愈合的高效药物等。
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