慢性移植肾肾病中西医治疗研究

【摘要】  　慢性移植肾肾病(chronic allograft nephropa2thy,CAN)是导致移植肾晚期功能丧失的最主要原因，是影响移植肾长期存活的重要因素。目前临床上多使用环孢素A、FK 506、霉酚酸脂等CAN。随着祖国医学研究的进展，中医药在治疗CAN上已有理论和临床上的突破。CAN的中西医结合治疗正在走向成熟。

【关键词】  慢性移植肾肾病/中西医疗法；肾移植；百令胶囊/治疗应用

　慢性移植肾肾病(CAN)是指同种异体肾移植数月、特别是1年或数年后，移植肾功能进行性减退，最终肾功能衰竭、恢复透析，组织学上移植肾呈现出间质纤维化、肾小球基底膜增厚、皱缩、系膜基质增多、动脉硬化、小动脉透明变性、动脉血管纤维性内膜增厚、毛细血管基底膜分层、断裂等。目前慢性移植肾肾病、慢性排斥反应、慢性移植物功能丧失、慢性移植物纤维化可以认为是同一个概念［1］。

　　1  西医研究

　　1.1  调整免疫抑制剂  Weir等［2］对60例进行性肾功能恶化、活检证实为CAN的肾移植患者减少CsA剂量50%，停用硫唑嘌呤，改用MMF2g/d，以维持免疫抑制治疗,结果37例肾功能得到改善，5例肾功能进一步减退，其余患者的肾功能稳定，CsA减量后没有急性排斥反应发生。亦有报道在器官移植术后应用CSA 2～4个月后可产生蓄积中毒现象。随之还可出现移植器官的慢性排斥反应,建议将CsA改为西罗莫司(雷帕霉素)或FK 506(他克莫司)［2］。最近国外相继报导了脱氧精胍素(Dsg)、FTY 720等新型免疫制剂的动物实验研究,可以预测临床器官移植术后免疫疗法将日趋成熟,前景广阔［3］。

　　1.2  应用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂或转化酶抑制剂  目前，各种细胞因子如趋化因子、共刺激因子、黏附分子等已被证实是有希望的预防和治疗目标。对于TGF?β1基因高产生型的患者移植后不宜使用能够增加TGF?β1的药物或减少其用量,如CsA(能增加TGF?β1产生)，而应采用不升高TGF?β1的药物,如FK 506。TGF?β1作为一个关键的纤维发生因子，可能在CAN的发生中起着重要的作用，然而TGF?β1的产生受肾内肾素?血管紧张素Ⅱ系统的调节，肾素?血管紧张素Ⅱ诱导肾小球系膜细胞产生和分泌TGF?β1，有人对14例CAN进行前瞻性研究，显示血管紧张素I受体拮抗剂洛沙坦可降低血浆TGF?β水平50%以上，故认为洛沙坦对CAN应该会有较好的效果［4］。此外，血管紧张素转化酶抑制剂可能也有类似的效果。

　　1.3  限制蛋白质饮食  长期高蛋白饮食可通过累积效应导致肾小球持续高滤过，造成肾小球硬化，限制蛋白质饮食可减少体内代谢产物的生成，达到减轻残余肾单位压力、减少肾小球的损伤、延缓肾功能衰竭的目的。为了防止营养不良，应给予必需氨基酸，补充维生素，限制磷的摄入，并适当补钙［5］。

　　1.4  治疗高血压  CAN的患者一般都有不同程度的高血压，高血压可以加重移植肾损伤,加快移植肾功能衰竭的进程。在众多抗高血压药物中，血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂不仅降压效果较好，还可抑制肾内TGF?β1的分泌，从而可能延缓移植肾纤维化过程［6］。

　　1.5  降低血脂、抗凝治疗  其主要目的在于改善肾内血流。有研究显示，应用低分子肝素治疗，对发生CAN的移植肾在形态和功能上都有改善作用。

　　2  中医药研究

　　2.1  百令胶囊  百令胶囊的成分为通过人工分离培养获得的冬虫夏草?中华束丝孢的一个新种的发酵虫草菌粉制剂，其化学成分和药理作用与天然的冬虫夏草相似。百令胶囊对人体的免疫功能有双相调节作用，有研究结果表明百令胶囊能增强环孢霉素A的免疫抑制功能,并能减轻环孢霉素A引起的毒副反应,还可减少患者尿蛋白的排出，改善或稳定移植肾功能的恶化，延缓CAN的进程［7］。另外百令胶囊还能通过诱导淋巴细胞凋亡，抑制淋巴细胞增殖［８］。临床应用的初步结果表明百令胶囊与复方丹参片合用对移植肾的慢性损害有一定的治疗作用，冬虫夏草具有拮抗CsA毒性，促进肾小管上皮生长的作用,丹参能够保护肾小管上皮细胞，提高免疫抑制剂的疗效，改善移植肾功能［9］。

　　2.2  雷公藤多苷(TⅡ)  肾移植后的蛋白尿是临床常见的现象,是影响移植物远期功能的一个指标,使用中药雷公藤多苷治疗肾移植后的蛋白尿，取得了满意的效果，蛋白尿明显减少。雷公藤多苷在肾移植术后长期应用也被证实能有效地降低肾移植术后急性排斥发生率，减轻排斥反应的病理程度，降低CAN的发生率,保持移植肾功能长期稳定。雷公藤多苷不良反应轻，适合于长期用药［10］。

　　2.3  丹参注射液  研究表明丹参能抑制血小板凝聚，降低纤维蛋白改变血黏度，对肾脏的急慢性损伤具有保护作用，对肾功能衰竭具有改善作用，能够抑制一氧化氮及过氧化产物的过度表达。同时研究也观察到丹参注射液能够改善CAN患者的肾功能，降低总尿蛋白及其组分，包括肾小球性蛋白和肾小管性蛋白，说明丹参注射液对CAN的肾小球和肾小管的损伤都有改善作用［11］。

　　2.4  火把花根片  火把花根片主要成分为生物碱、萜类、内酯、酚酸类等，具有祛风除湿、舒筋活络、清热解毒的功效。能抑制网状内皮细胞的吞噬功能，抑制特异性抗体的产生，故具有抗炎镇痛作用，降低毛细血管通透性，减轻组织水肿，抑制病理性免疫反应，对Ⅲ、Ⅳ型变态反应有强烈地抑制效果，还具有类似皮质类固醇激素的作用，且无激素副作用，另外该药并不损伤正常免疫系统及防御性免疫应答，从而不会增加感染并发症［12］。研究在CAN患者中应用火把花根片,发现蛋白尿程度显著减轻，其机制可能在于火把花根片可有效改善肾小球微循环，降低基底膜毛细血管通透性，减少炎性渗出和血浆蛋白漏出，从而减轻移植肾慢性损伤［13］。

　　2.5  补阳还五汤  用于肾移植后低热，移植肾轻度肿痛，腹胀有时伴腹泻、肢体浮肿，舌暗，苔薄，脉沉细，治以活血化瘀通络［14］。

　　2.6  知柏地黄汤、二仙汤加减  用于肾移植术后免疫抑制剂用量不当，辨证为肾阴阳俱虚，湿浊内蕴。症见肢体浮肿，移植肾轻度肿痛，伴贫血症状，舌红，苔黄，脉沉细。治以扶正固本，清热利水降浊［14］。

　　3  小结
   
　　CAN病因错综复杂，大多与HLA位点配合程度、免疫抑制剂的使用剂量、药物的肾毒性、感染、高脂血症等相关。其既有体液免疫介导，又有细胞免疫介导，而以细胞免疫介导的免疫反应作用为主，临床疗效不佳。所以在西医抗排异治疗的基础上，多运用中医理论辨证治疗CAN，以本虚标实、肾虚火旺、三焦湿热为辨证关键。治以补肾固涩、清化湿热为主,调理脏腑阴阳，稳定内环境平衡。祖国医学博大精深，进一步开展病机研究、确立相应的施治原则，相信不久的将来,中医药与西医免疫抑制剂会在治疗CAN这一全新领域达到中西医治疗的完美结合。

【】
  　［1］Womer KL,Vella JP,Sayegh MH.Chronic allograft dysfunction:mechanisms and new approaches to therapy［J］.Semin Nephrol,2000,(20):126?147.

　　［2］Weir MR,Schweitzer EJ,Yoon S,et al.Mycophenolate mofetil reduces the risk of acute rejection less in African?American than in Caucasian kidney recipients［J］.Transplantation,1998,65:242.

　　［3］郭 斌,范 明,陈伟高.FK 506的临床研究与应用进展［J］.实用临床医学,2002,3(3):47.

　　［4］Campistol JM,Inigo P,Jimenez W,et al.Losartan decreases plasma levels of TGF?betal in transplant patients with chronic allograft nephropathy.Kidney Int,1999,56:714?719.

　　［5］Bernardi A,Biasia F,Pati T,et al.Long?term protein intake control in kidney transplant recipients:effect in kidney graft function and in nutritional status.Am J Kidney Dis,2003,41(12):146.

　　［6］Schwenger V,Zeier M,Ritz E.Hypertension after renal transplantation.Ann Transplant,2001:150.

　　［7］刘 洲,孝 晨.广州器官移植学会成立暨学术交流汇编［C］.2003:25?30.

　　［8］王苏娅,陈江华,张建国,等.人工培养冬虫夏草?百令胶囊诱导淋巴细胞凋亡抑制淋巴细胞增生［J］.中华中西医杂志,2004,5(13):7.

　　［9］张志宏,张卫东,郭应禄,等.百令胶囊对慢性移植肾肾病的疗效研究［J］.医学杂志,2007,22(6):50.

　　［10］季曙明,王庆文,殷立平,等.同种异体肾移植术后长期应用雷公藤多苷的临床观察［J］.医学研究生学报,2007,20(1):53?57.
　　
　　［11］何桂英,刘新宏,王亚丽.复方丹参滴丸对冠心病患者血液流变性的影响［J］.中国中药杂志,1999,30(3):211.

　　［12］伍新林,李俊彪,莫穗林,等.火把花根片治疗肾病综合征继发脂质代谢紊乱的临床观察［J］.中国中西医结合杂志,2002,22(1):30?32.

　　［13］赵君妍.火把花根片结合西药治疗慢性肾小球肾炎48例［J］.实用中医内科杂志,2001,15,(1):21?22.

　　［14］董兴刚.叶任高教授辨治肾移植排斥反应临床经验［J］.中医药学报,2003,31(3):30.