骨髓增生异常综合征的治疗进展

【关键词】  骨髓增生 异常

　　骨髓增生异常综合征（MDS）是一种获得性干细胞疾病，可导致无效造血和外周血细胞减少，有为急性髓细胞性白血病（AML）的趋势。其病因不明，男女均可发病，男性多于女性，多见于60岁以上老年人［1］，儿童中见于婴儿到青春期的任何年龄。MDS多表现为贫血、出血、发热、感染和肝脾肿大，血象常为全血细胞减少，亦可为一个或两个系列血细胞减少，呈病态造血表现，骨髓多增生活跃或明显活跃，少数病例可增生减低［2?5］。
   
　　诊断主要依靠临床表现以及血象骨髓象，必要时可以做骨髓细胞培养和细胞遗传学检查。

　　1  分型
   
　　法美英协作组（FAB）根据血象和骨髓象改变将MDS分为五个类型：难治性贫血（RA）、伴有环形铁粒幼细胞的难治性贫血（RAS）、伴原始细胞增多的难治性贫血（RAEB）、转变中的伴原始细胞增多的难治性贫血（RAEB?T）、慢性粒单核细胞白血病（CMML）。在小儿，MDS也常见于患原发性恶性肿瘤并接受多种的病人。从MDS转化为AML约占小儿AML的15%，但是AML并不是MDS的必然结局，特别是RA、RAS、CMML。转化为AML的MDS以RAEB和RAEB?T多见［2?3］。

　　2  治疗
   
　　目前对不同类型的MDS，采用不同的治疗对策。RA、RAS以贫血为主症，采用药物刺激骨髓造血为主，可兼以诱导分化剂治疗；RAEB以小剂量化疗加诱导分化剂治疗；RAEB?T应采用类似急性白血病的常规联合化疗为主治疗。对MDS应采用个体化的治疗措施，现分述如下［6］：

　　2.1  支持治疗
       
　　至今除骨髓移植外，尚没有任何方法可以根治MDS，故支持治疗依然是重要的治疗手段，其目的是减轻病情和降低病亡率，同时也改善生活质量。

　　2.1.1  输血及抗生素的使用  严重贫血者输红细胞悬液。对因血小板减少而有出血倾向或血小板低于20×109/L者可输浓集血小板。粒细胞减少伴感染的病人，使用强有力的广谱抗生素［3］。对于反复大量输血的患者，有研究指出铁螯合剂的应用可以明显减少各种疾病中因为输血引起的铁负荷过重［7］。

　　2.1.2  维生素类  （1）叶酸和维生素B12：形态学有巨幼样红细胞改变者可用叶酸和维生素B12治疗。但除某些伴血清叶酸或维生素B12浓度降低者外，一般均无明显效果。（2）维生素B6：部分RAS患者较长期使用大剂量维生素B6有效，可提高红细胞计数及血红蛋白浓度，减少输血量，但不能纠正形态学异常［3］。

　　2.1.3  细胞因子  红细胞生成素（EPO）、粒细胞集落刺激因子（G?CSF）和粒?单系集落刺激因子（GM?CSF）、白介素?11（IL?11）：有研究表明EPO和G?CSF的应用可以促进血红蛋白及网织红细胞数的增高，减少输血量，两者联用有效率明显升高，可达38%［8?9］。而IL?11可以刺激血小板生成，有研究表明小剂量的IL?11在骨髓衰竭的病人中有积极的作用，而且可以很好的耐受［10］。

　　2.1.4  丙种球蛋白  张丽芬等［11］对16例MDS病人应用IVIG进行研究，发现与对照组相比在症状的改善、抵抗力的提高上都有明显的优势，而且副作用轻微。

　　2.2  诱导分化治疗
   
　　常用药物有维A酸类包括13?顺式维A酸、全反式维A酸和维生素D类如1，25?（OH）2D3，联合治疗已证实对部分患者有效。有研究表明［12］，对于丙戊酸、13?顺式维A酸和1，25?（OH）2D3联合治疗MDS在抑制细胞增殖和诱导分化上有一定协同作用。研究人员对19例未治疗过的MDS及CMML病人进行联合治疗，发现16%对治疗有效。其作用机制值得进一步研究。

　　2.3  免疫治疗
   
　　研究发现，对造血干细胞的免疫性攻击，造成造血干细胞结构和遗传学改变是MDS发病机制之一，故免疫治疗也是重要的治疗手段。

　　2.3.1  糖皮质激素  泼尼松与雄激素如丙酸睾丸酮、康力龙等联用有一定疗效。袁红等［13］对35例MDS（已排除继发性MDS及巨幼细胞性贫血症患者）进行十一酸睾酮、司坦唑醇（康力龙）与小剂量泼尼松联合治疗，总有效率60%。但仅少数的MDS细胞减少症有改善，且因感染危险性的增加而少用。

　　2.3.2  抗胸腺细胞球蛋白（ATG）  或称抗淋巴细胞球蛋白（ALG），主要用于输血依赖性MDS和全血细胞减少性低增生性MDS。其机制可能是改变单克隆抑制性CD细胞生成，使多克隆细胞生长正常而改善骨髓的造血［14?16］。

　　2.3.3  环孢素A（CsA）  有关CsA对低增生性MDS（HMDS）患者造血及免疫功能的作用，体外研究发现CsA加入病人淋巴细胞中，能显著降低表达IFN?γ的CD4细胞数量，但不影响Fas?L的产生，体内试验表明，CsA能延长血液学的部分改善。Shimamoto等［17］报道，经CsA治疗后，50例MDS患者中30例（60%）获得了造血系统的改善，尤其以红系明显。

　　2.3.4  可融性肿瘤坏死因子受体  肿瘤坏死因子（TNF）对造血干细胞的抑制作用是发生MDS的机制之一，过多的可融性受体可直接或间接抑制TNF的这种作用，这是可融性肿瘤坏死因子治疗MDS的基础［14］。

　　2.3.5  其它免疫抑制剂  氨磷汀能保护细胞免受包括TNF在内的细胞因子的氧化协迫作用，并能抑制炎症因子的释放。己酮可可碱可干预TNF和IL?1的脂质信号传导通路。这些药物均有免疫抑制作用，已有用于治疗MDS的临床研究［14］。

　　2.4  沙利度胺（Thalidomide）及其类似物

　　2.4.1  沙利度胺  沙利度胺（反应停）为一种谷氨酸衍生物，有抗炎和免疫调节作用。能抑制肿瘤血管生成，促进新生血管凋亡，调节细胞因子，抑制整合素表达等，可与阿糖胞苷合用。有研究表明给AML及MDS病人予阿糖胞苷及沙利度胺联合治疗，其中42%病情得到缓解，14%病情稳定，只有28%的病人病情未得到控制，说明这一疗法是安全而有效的［18］。

　　2.4.2  来拉度胺  是沙利度胺的4?氨基戊二腈化产物，与沙利度胺相比，其神经毒副作用明显减低。该药是一种高效配体介导的细胞反应调节剂，对抗原触发的免疫反应有较强的作用，能调整粘连蛋白亲和力，提高祖细胞对促红素的反应性［14］。来拉度胺对MDS的已经得到FDA的认可，主要用于依照国际预后评分系统（IPSS）划分的低危、IPSS?中危1以及5q基因缺乏的MDS。5q基因缺乏的MDS反应较好。临床试验指出160例MDS病人对来拉度胺都有较好的反应，大于60%的病人在治疗中可以脱离输血治疗［19?20］。
　　
　　2.5  法尼基转移酶抑制剂（FTI）
   
　　FTI能够调节多项信号传导通路，而这些通路与MDS的病和疾病的进展有联系，其中主要以缺乏挽救性的异戊二烯化通路为主［14］。R115777是法呢基转移酶抑制剂的一种，其临床Ⅰ期试验指出在21例接受了治疗的MDS病人中（年龄中位数66岁），有20例可进行客观评价，而其中有3例得到改善，2例部分缓解，1例完全缓解，总有效率达到30%［21］。这说明应用法尼基转移酶抑制剂治疗MDS有比较大的前景。

　　2.6  化疗

　　2.6.1  常规化疗  RAEB患者可以考虑化疗，尤其是年龄小于50岁、体质较好的患者，可采用急性白血病的标准联合方案，常采用小剂量化疗。常用药物有Ara?c、蒽环类药物、马法兰。但MDS患者在化疗中通常有血细胞严重下降及出现合并症、病情恶化而死亡。有研究表明在年老的急性白血病及高危的MDS病人中，给羟基尿、阿糖胞苷、吉姆单抗联合化疗的方案是安全有效的，其中70%的病人获得完全缓解，只有5%的病人因为病情的进展而死亡［22］。

　　2.6.2  DNA甲基化抑制剂  两种胞嘧啶类似物，5?阿扎胞苷（AZA）及5?氮?2?脱氧胞苷（DAC）作为特异性DNA抑制物，通过对DNA?甲基化转移酶的灭活作用产生抗肿瘤效果。已发现应用较小剂量AZA在MDS中有治疗效果。FDA已批准AZA作为治疗MDS的药物。DAC在体外实验中与AZA相比其同摩尔浓度的活性要大于后者［23］。Hagop M等 ［24］对115例应用DAC进行治疗的高危MDS病人进行回顾，发现70%对其有效，35%完全缓解，2%部分缓解，在骨髓象及全血细胞减少上也有改善。Kantarjian等［25］对小剂量的DAC治疗高危MDS的随机研究表明其有较高的完全缓解率，但是与AZA相比毒性更大，即使是小剂量的DAC也可以表现出明显的毒性作用。AZA和DAC是近年治疗MDS的新药，对其疗效进行研究有着积极的意义。

　　2.7  骨髓移植
   
　　骨髓移植是将正常骨髓由静脉输入患者体内，以取代病变骨髓的治疗方法。其中自身骨髓移植面临着复发这一关键问题，而异基因骨髓移植存在配型及发生移植物抗宿主的问题。目前异基因骨髓移植迅速，对其有较多的研究，取得一定的效果。对于IPSS标准（国际预后评分系统）中的低危病人是骨髓移植的最佳选择。游泳等［26］报道了1例异基因外周血干细胞治疗MDS，靖彧等［27］报道6例HLA配型相合的骨髓移植治疗 MDS。Rubio等［28］对11例女性、7例男性（平均年龄45岁）的MDS和继发的AML病人异基因干细胞移植后进行评价，低危、IPSS?中危1和IPSS?中危2、高危的6年生存率分别是71.4%和43.6%。以上证明了骨髓移植的有效性，但是由于并发症、骨髓供体的缺乏以及原因，临床上的实施并不多。

　　2.8  其他

　　2.8.1  砷化物  少数报道指出砷化物在治疗MDS患者中有一定疗效。李英华等［29］采用亚砷酸联合沙利度胺治疗 MDS?RAEB 1例取得了良好的效果。亚砷酸具有诱导分化和促进凋亡两种抗肿瘤活性，沙利度胺及亚砷酸均具有抗血管新生作用，并且沙利度胺具有抗肿瘤坏死因子（TNF）及免疫调节作用。刘林湘等［30］采用砷剂联合司坦唑醇治疗MDS?RA总有效率达72%，且副作用轻微。但此类报道较少见，且例数少，应用欠广泛。

　　2.8.2  中药  江海身［31］根据中医“肾主髓，脾生血”的理论给1例MDS患者以培补肾脏、活血化瘀的药物如黄芪、当归、阿胶等治疗，患者获得缓解。虽然此类报道少见，但是关于中医治疗MDS还有待进一步研究。

　　3  结语
   
　　尽管MDS治疗方法较多，但是治疗效果并不理想。例如诱导治疗、免疫治疗、化疗等，不仅治愈率低，而且具有一定的副作用；骨髓移植虽能够治愈MDS，但是在具体实施中又有一定的困难；而一些新的研究，如来拉度胺、法尼基转移酶抑制剂、DNA甲基化抑制剂的应用显示出一定的疗效，但仍处于研究阶段，不能广泛的应用于临床。目前MDS的预后较差，3年生存率只有35%，男性病人和高龄病人的预后更差［1］。另外小儿的MDS原始细胞较多，容易转化为AML。因此，对MDS治疗的研究具有重要意义。

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