支气管哮喘与过敏性鼻炎相关性研究进展

【关键词】  支气管哮喘 过敏性鼻炎

　　早在古希腊时期，盖伦医生发现清除病人的鼻分泌物能够改善其肺部症状，随后研究发现支气管哮喘与过敏性鼻炎常常共同存在于同一患者，过敏性鼻炎是哮喘的一个重要危险因素，过敏性鼻炎与哮喘有类似的策略，治疗过敏性鼻炎可以使哮喘减轻。支气管哮喘和过敏性鼻炎发病的相关性研究日趋受到人们重视。

　　1  支气管哮喘与过敏性鼻炎相关性的流行病学研究
   
　　流行病学研究为哮喘与过敏性鼻炎的相关性提供了大量证据。Gaugris等［1］在查阅了近20年的相关后出欧洲与美国的成人哮喘患者中过敏性鼻炎的时点患病率为24%～94%，期间患病率为50%～100%。在挪威，27%的哮喘患者合并有过敏性鼻炎的病史［2］。而且，这些回顾性研究很可能低估了过敏性鼻炎的患病率,因为有一些病人并未重视过敏性鼻炎的症状而未就医［3］。激素依赖的重度哮喘中，鼻部的症状往往普遍存在，且哮喘加重往往和鼻部症状加重同时发生［4］。
   
　　世界卫生组织在2001年出版的“变应性鼻炎及其对哮喘的影响”的指导性文件中强调，过敏性鼻炎与其他危险因素一起被视为导致哮喘的因素之一。过敏性鼻炎往往发生在哮喘之前，Valovirta等［5］调查发现73%的患者在诊断为哮喘前有过敏性鼻炎的症状，当过敏性鼻炎症状加重时，79%的患者伴随有哮喘的加重。不仅是过敏性鼻炎，非过敏性鼻炎也是哮喘的一个危险因素。由美国亚历桑那医学院呼吸中心在2002年完成的一项试验证明，鼻炎患者发生哮喘的危险较无鼻炎者高3倍［6］。
   
　　年龄越小，哮喘与过敏性鼻炎的关系就越密切。Yawn［7］的研究显示，小于25岁的哮喘患者中过敏性鼻炎的发病率为59%，而在大于40岁的患者中只有15%。英国的一项调查也指出，在近3万名16～55岁的哮喘患者中，过敏性鼻炎的发病率为16.9%，而9 522名哮喘儿童的过敏性鼻炎发病率为19.7%［8，9］。
   
　　过敏性鼻炎患者即使不伴有哮喘都普遍存在气道高反应性。研究表明，节段性的气管激发在过敏性鼻炎的患者中能导致鼻部粘膜出现过敏性炎症改变［10］。过敏性鼻炎患者吸入乙酰甲胆碱后，发现40%的患者存在气道高反应性，而1～5年后这些患者成哮喘的可能性更大［11］。

　　2  支气管哮喘与过敏性鼻炎的发病机制

　　2.1  支气管哮喘与过敏性鼻炎的危险因素

　　2.1.1  微生物感染  在呼吸道病原中，病毒感染与过敏性疾病发生的关系极为密切，尤其是5岁以下的小儿。此外，肺炎支原体和肺炎衣原体感染与哮喘的关系也成为近年来的热门话题。病毒致过敏性疾病的机制可能是：（1）呼吸道病毒感染可直接损伤气道粘膜上皮细胞，使上皮细胞下神经末梢裸露，β受体的兴奋性下调而致气道高反应性；（2）病毒侵犯呼吸道的上皮细胞，在多种细胞因子的参与下激活毛细血管内皮，导致粘附分子活性增加，促进炎性细胞在毛细血管聚集；（3）病毒感染可通过超抗原影响机体免疫。土耳其的一项关于过敏性疾病的流行病学与危险因素的调查资料显示，既往有呼吸道感染史者，其哮喘、喘息、过敏性鼻炎、湿疹等过敏性疾病的发病率显著增加［12］。

　　2.1.2  变应原及特应性体质  胎儿的免疫发育特征为Th2免疫反应占优势，而Th1细胞的功能受到抑制。出生后婴儿在吸入变应原刺激下，纠正胎儿期以Th2细胞为主的免疫反应；而特应体质个体针对变应原刺激，继续激发Th2免疫反应，抑制Th1免疫反应，加重了Th1和Th2免疫失衡状态，从而导致过敏性疾病的发生。变应原可在特应性体质人群引起下列呼吸道的病理生理变化：（1）促进T细胞向Th2细胞转化，而Th2细胞在启动和调节气道炎症反应中起主导作用；（2）使细胞因子种类和数量发生改变，如IL?4、IL?5、IL?13产生增多和干扰素合成减少；（3）可使体内IgE水平增高，和其他过敏性疾病一样，体内总IgE水平和特异性IgE水平增高是过敏性疾病的主要特征和重要诊断指标，IgE水平的高低和过敏性疾病的严重程度呈正相关；（4）可使外周血嗜酸性粒细胞和组织肥大细胞/嗜碱性粒细胞增多。

　　2.1.3  环境卫生假说  Strachan在1989年就观察到家庭中出生的第一个子女更易发生过敏性疾病，提出免疫系统发育早期缺乏环境因素刺激如微生物感染是发生过敏性疾病的危险因素，这导致了环境卫生假说的形成。即儿童发育期的感染性免疫反应，有助于降低变应性疾病的发生率。幼年感染对哮喘起保护作用的假说虽然还没有得到承认，但流行病学的研究印证了这些结果：随着人们生活卫生条件的改善，结核、麻疹等感染性疾病的发病率呈降低趋势，而过敏性疾病患病率却逐年上升［13］。

　　2.2  过敏性鼻炎致哮喘的相关机制

　　2.2.1  鼻部分泌物吸入是引起哮喘发作的因素 
   
　　有人曾对健康人和感觉障碍患者在睡眠时鼻咽部的分泌物进行研究，发现许多健康人和患者的肺部都有来自鼻咽部的分泌物。为了明确这种情况对支气管哮喘的影响，Brugman等［14］使用兔鼻窦炎模型进行了试验，用补体C5a诱发粒细胞鼻窦炎后，测定肺功能和支气管对吸入组胺的反应性，结果气道反应性增高而基础肺功能无变化。这种气道反应性的变化可以通过防止鼻窦渗出物流入咽部而阻断，提示上气道炎症时支气管的非特异性反应性增高是由于鼻的炎性分泌物被吸入下呼吸道所致。

　　2.2.2  鼻肺反射  由自主神经介导，传入神经为三叉神经，传出神经为迷走神经。当鼻和鼻窦粘膜上的三叉神经末梢受到刺激兴奋时，能反射性地引起支气管平滑肌收缩，导致支气管内阻力增加和肺顺应性降低，甚至氧分压降低，出现支气管哮喘的临床表现。有人用硅土微粒或冷空气刺激受试者的鼻粘膜，下气道阻力立即明显增高，而口服阿托品或切断三叉神经可以阻断其支气管痉挛，提示胆碱能神经反射也在其中起了重要的作用。遗憾的是，此后很少有类似的研究结果发表［15］。

　　2.2.3  呼吸方式的改变  鼻是气体进出体内的门户，对空气的过滤、加温、湿化可保持下呼吸道内环境的稳定。当过敏性鼻炎患者鼻塞，张口呼吸时，这种保护防御机制削弱而使下呼吸道稳定的内环境遭到破坏，并使变应原直接进入下气道导致炎症。
   
　　过敏性疾病本质上是由上述各种原因致淋巴细胞的两个亚群（Th1和Th2）平衡异常，Th2细胞优势分化和Th2细胞因子过度表达而引起。目前，这一理论最有力的证据来源于对哮喘的研究。2002年，美国哈佛大学医学院的研究者在观察IFN?γ等Th1细胞因子的转录因子Tbet对辅助性T细胞定型的影响时意外发现，哮喘患者T细胞中Tbet表达水平下降。同时，Tbet基因敲除鼠出现哮喘症状，并且肺组织内出现哮喘的特征性组织病改变。这一发现直接证明了Th2免疫优势在哮喘等过敏性疾病发病机制中的重要作用，并且Th1和Th2免疫反应间存在制衡机制［16，17］。免疫病理学亦已证实上、下呼吸道的慢性过敏性炎症是相似的［18］。因此，哮喘的下呼吸道过敏性炎症实际上是过敏性鼻炎上呼吸道炎症的延伸。

　　3  治疗
   
　　由于支气管哮喘与过敏性鼻炎同为过敏性炎症，仅仅是病变部位有所差异，加上解剖的连续性和病理生理的相关性，所以哮喘和过敏性鼻炎有着类似的治疗策略。其治疗原则就是针对哮喘和过敏性鼻炎的呼吸道炎症进行抗炎治疗，同时对患者的过敏性体质进行治疗。并且许多研究表明治疗过敏性鼻炎可使哮喘得到缓解。

　　3.1  激素
   
　　目前公认激素是治疗过敏性鼻炎和哮喘最重要的抗炎药。鼻内激素二丙酸倍氯米松早在70年代就成功地应用于过敏性鼻炎患者中。80年代的研究显示鼻内激素对哮喘症状的改善亦有好处。近期的研究结果有些分歧：一研究提示应用鼻内激素可以改善哮喘症状，但没有减低气道高反应性［19］，而另一研究则显示可以降低气道高反应性，但不可以改善哮喘症状［20］。Corren等［21］研究表明大于6岁合并有哮喘和过敏性鼻炎的患者，用鼻内激素可降低哮喘的住院风险及哮喘相关的急救治疗。但是有少数患者存在激素抵抗，此时基因治疗提供了广阔的前景。将糖皮质激素受体基因导入肺上皮细胞，可恢复患者对糖皮质激素的敏感性。在这个试验中，作者将装载有糖皮质激素受体基因的质粒转染到A549细胞后，抑制了转录因子AP?1和NF?κB的表达，从而减轻了炎症反应，证明治疗有效［22］。

　　3.2  白三烯受体拮抗剂
   
　　半胱氨酰白三烯（CysLT）是呼吸道重要炎性介质之一，孟鲁司特（montelukast）是CysLT受体拮抗剂，竞争性地拮抗白三烯与CysLT受体结合，减少气道慢性炎症，适用于变态反应性疾病的防治。孟鲁司特治疗过敏性鼻炎的效果可以跟抗组胺药相媲美，可以作为过敏性鼻炎的选择性用药［23］。而轻中度哮喘的患者单用孟鲁司特即可取得满意的疗效［24］。国外一项回顾性研究显示，696名哮喘合并过敏性鼻炎患者中，接受吸入激素后再用孟鲁司特补充治疗12个月，可以实现对哮喘的长期控制，并能节省患者的医疗成本［25］。Philip［26］等也证实应用孟鲁司特后可改善季节性过敏性鼻炎的症状，对哮喘的预后大有裨益。

　　3.3  抗IgE单克隆抗体Omalizumab
   
　　现已确定IgE介导了过敏反应中炎症介质（如组胺、前列腺素和白三烯）的释放，在过敏性哮喘和过敏性鼻炎中起主要作用。随着既能识别IgE同时又对IgE有很高亲和力的鼠单克隆抗体的开发，使该治疗手段获得突破。这类抗体能阻止IgE结合肥大细胞和嗜碱细胞，因此能阻断炎症介质释放。在临床试验中，Omalizumab已经成为治疗哮喘和过敏性鼻炎行之有效的药物。在一个随机、双盲对照试验中，给过敏性鼻炎患者皮下注射Omalizumab，可明显减缓过敏原激发的鼻部症状［27］。在哮喘患者的研究中亦有类似试验证实Omalizumab可以用于哮喘控制不佳的辅助治疗：419名用大剂量吸入激素及长效β2受体激动剂控制不佳的患者被随机分成Omalizumab组和安慰剂组，结果显示Omalizumab组较安慰剂组在哮喘的发作次数及症状的严重程度方面均有显著的改善［28］。对于哮喘合并过敏性鼻炎的患者，抗IgE抗体的Omalizumab可以改善症状，提高生活质量，阻止哮喘恶化［29］。此外，还有一些其他的单克隆抗体（Monoclonal antibodies，Mabs）在治疗过敏性疾病方面也有一定的前景，如抗IL?5单克隆抗体、抗IL?4单克隆抗体、抗TNF单克隆抗体等［30］。

　　3.4  特异性免疫治疗
   
　　特异性免疫治疗可以有效地缓解患者症状，并可阻止机体对新的过敏原产生过敏反应［31］。在一项随机双盲的临床对照试验中，尘螨类抗原组和安慰剂组在症状改善程度、皮肤点刺实验、IgG4水平等方面均有显著性差异，随访一年后更证实这个结果，从而得出特异性免疫治疗临床有效［32］。在特异性免疫治疗的基础上，有学者在变应原结构及给药方式上做一些改动，使特异性免疫治疗更加安全有效。如用花粉变应原的异构形式进行特异性免疫治疗，因为经过异构后，与IgE的结合力下降，可使过敏性休克的潜在危险降至最低。而连续性稀释定量皮内试验，能够量化机体对变应原的敏感程度，从而使特异性免疫治疗的疗效得到最大程度的发挥。近年来，许多学者主张舌下脱敏治疗（sublingual immunotherapy，SLIT），由于SLIT避免了反复注射的麻烦和痛苦，因此特别适合儿童。在一项回顾性研究中，SLIT可使95%的哮喘患儿和82%的过敏性鼻炎患儿好转［33］。特异性免疫治疗可以阻止成人及儿童的过敏性鼻炎患者哮喘症状的进展［34］。

　　3.5  DNA疫苗CpG motifs（GACGTC）
   
　　在DNA结构中，发现一种非甲基化CpG序列，它具有很强的免疫刺激作用，能活化抗炎因子IL?12及IFN?γ等Th1细胞因子，从而增强Th1淋巴细胞的免疫反应，同时抑制Th2细胞增殖及活化［35，36］。用重组变应原与含CpG序列的联合疫苗进行免疫，不仅能增强Th1细胞功能，还可减少Th2细胞因子的生成和嗜酸细胞浸润，表明联合疫苗可以作为一种新型特殊抗原免疫调节剂，用于过敏性疾病的治疗［37］。

　　4  小结
   
　　支气管哮喘与过敏性鼻炎的发病率越来越高，已成为一个全球关注的健康问题，随着流行病学、发病机制、学等各方面的研究不断深入，相信不久的将来对两者的关系会有更进一步的认识，并将有更积极有效的治疗方法。

【】
  　　［1］ Gaugris S, Sazonov?Kocevar V, Thomas M. Burden of concomitant allergic rhinitis in adults with asthma ［J］. J Asthma, 2006, 43(1): 1?7.

　　［2］ Sazonov KV, Thomas J, Jonsson L, et al. Association between allergic rhinitis and hospital resource use among asthmatic children in Norway ［J］. Allergy, 2005, 60(3): 338?342.

　　［3］ Nolte H, Nepper CS, Backer V. Unawareness and undertreatment of asthma and allergic rhinitis in a general population ［J］. Respir Med, 2006, 100(2): 354?362.

　　［4］ Matsuno O, Miyazaki E, Takenaka R, et al. Links between bronchial asthma and allergic rhinitis in the Oita Prefecture, Japan ［J］. J Asthma, 2006, 43(2): 165?167.

　　［5］ Valovirta E, Pawankar R. Survey on the impact of comorbid allergic rhinitis in patients with asthma ［J］. BMC Pulm Med, 2006, 6 (Suppl 1): S3.

　　［6］ Guerra S, Sherrill DL, Martinez FD, et al. Rhinitis as an independent risk factor for adult?onset asthma ［J］. J Allergy Clin Immunol, 2002, 109(3): 419?425.

　　［7］ Yawn BP, Yunginger JW, Wollan PC, et al. Allergic rhinitis in Rochester, Minnesota residents with asthma: frequency and impact on health care charges ［J］. J Allergy Clin Immunol, 1999, 103(1 pt 1): 54?59.

　　［8］ Price D, Zhang Q, Kocevar VS, et al. Effect of a concomitant diagnosis of allergic rhinitis on asthma?related health care use by adults ［J］. Clin Exp Allergy, 2005, 35(3): 282?287.

　　［9］ Thomas M, Kocevar VS, Zhang Q, et al. Asthma?related health care resource use among asthmatic children with and without concomitant allergic rhinitis ［J］. Pediatrics, 2005, 115(1): 129?134.

　　［10］ Braunstahl GJ, Kleinjan A, Overbeek SE, et al. Segmental bronchial provocation induces nasal inflammation in allergic rhinitis patients ［J］. Am J Respir Crit Care Med, 2000, 161(6): 2051?2057.

　　［11］ Braman SS, Barrows AA, DeCotiis BA, et al. Airway hyperresponsiveness in allergic rhinitis. A risk factor for asthma ［J］. Chest, 1987, 91(5):671?674.

　　［12］ Kurt E, Metintas S, Basyigit I, et al. Prevalence and risk factors of allergies in Turkey: Results of a multicentric cross?sectional study in children ［J］. Pediatr Allergy Immunol, 2007, 18(7): 566?574.

　　［13］ Torres?Borrego J, Molina?Terán AB, Montes?Mendoza C. Prevalence and associated factors of allergic rhinitis and atopic dermatitis in children ［J］. Allergol Immunopathol (Madr), 2008, 36(2): 90?100.

　　［14］ Brugman SM, Larsen GL, Henson PM, et a1. Increased lower airways responsiveness associated with sinusitis in a rabbit model ［J］. Am Rev Respir Dis, 1993, 147(2): 314?320.

　　［15］ Li J, Wang HY, Zhang CQ, et al. Links between allergic rhinitis and asthma ［J］. Chin Med J(Engl), 2006, 119(8): 676?83.

　　［16］ Szabo SJ, Sullivan BM, Stemmann C, et al. Distinct effects of T?bet in TH1 lineage commitment and IFN?gamma production in CD4 and CD8 T cells ［J］. Science, 2002, 295(5553): 338?342.

　　［17］ Finotto S, Neurath MF, Glickman JN, et al. Development of spontaneous airway changes consistent with human asthma In mice lacking T?bet ［J］. Science, 2002, 295(5553): 336?338.

　　［18］ Jeffery PK, Haahtela T. Allergic rhinitis and asthma: inflammation in a one airway condition ［J］. BMC Pulm Med, 2006, 6(Suppl)1: S5.

　　［19］ Stelmach R, do Patrocinio TNM, Ribeiro M, et al. Effect of treating allergic rhinitis with corticosteroids in patients with mild?to?moderate persistent asthma ［J］. Chest, 2005, 128(5): 3140?3147.

　　［20］ Nathan RA, Yancey SW, Waitkus?Edwards K, et al. Fluticasone propionate nasal spray is superior to montelukast for allergic rhinitis while neither affects overall asthma control ［J］. Chest, 2005, 128(4): 1910?1920.

　　［21］ Corren J, Manning BE, Thompson SF, et al. Rhinitis therapy and the prevention of hospital care for asthma: a case?control study ［J］. J Allergy Clin Immunol, 2004, 113(3): 415?419.

　　［22］ Mathieu M, Gougat C, Jaffuel D, et al. The glucocorticoid receptor gene as a candidate for gene therapy in asthma ［J］. Gene Ther, 1999, 6(2): 245?252.

　　［23］ Lagos JA, Marshall GD. Montelukast in the management of allergic rhinitis ［J］. Ther Clin Risk Manag, 2007, 3(2): 327?332.

　　［24］ Amirav. Real?life effectiveness of Singulair (montelukast) in 506 children with mild to moderate asthma ［J］. Isr Med Assoc J, 2008, 10(4): 287?91.

　　［25］ Borderias L, Mincewicz G, Paggiaro PL, et al. Asthma control in patients with asthma and allergic rhinitis receiving add?on montelukast therapy for 12 months: a retrospective observational study ［J］. Curr Med Res Opin, 2007, 23(4): 721?30

　　［26］ Philip G, Nayak AS, Berger WE, et al. The effect of montelukast on rhinitis symptoms in patients with asthma and seasonal allergic rhinitis ［J］. Curr Med Res Opin, 2004, 20(10): 1549?1558.

　　［27］ Hanf G, Noga O, O?Connor A, et al. Omalizumab inhibits allergen challenge?induced nasal response ［J］. Eur Respir J, 2004, 23(3): 414?418.

　　［28］ Humbert M, Beasley R, Ayres J, et al. Benefits of omalizumab as add?on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE ［J］. Allergy, 2005, 60(3): 309?316.

　　［29］ Holgate ST, Djukanovic R, Casale T, et al. Anti?immunoglobulinE treatment with omalizumab in allergic diseases: an update on anti?inflammatory activity and clinical efficacy ［J］. Clin Exp Allergy, 2005, 35(4): 408?416.

　　［30］ Martin?Mateos MA. Monoclonal antibodies in pediatrics: use in prevention and treatment ［J］. Allergol Immunopathol (Madr), 2007, 35(4): 145?50.

　　［31］ Reha CM, Ebru A. Specific immunotherapy is effective in the prevention of new sensitivities ［J］. Allergol Immunopathol (Madr), 2007, 35(2): 44?51.

　　［32］ Dokic D, Schnitker J, Narkus A, et al. Clinical effects of specific immunotherapy: a two?year double?blind, placebo?controlled study with a one year follow?up ［J］. Prilozi, 2005, 26(2): 113?29.

　　［33］ Nuhoglu Y, Ozumut SS, Ozdemir C, et al. Sublingual immunotherapy to house dust mite in pediatric patients with allergic rhinitis and asthma: a retrospective analysis of clinical course over a 3?year follow?up period ［J］. J Investig Allergol Clin Immunol, 2007, 17(6): 375?378.

　　［34］ Polosa R, Al?Delaimy WK, Russo C, et al. Greater risk of incident asthma cases in adults with allergic rhinitis and effect of allergen immunotherapy: a retrospective cohort study ［J］. Respir Res, 2005, 6: 153.

　　［35］ Kline JN. Eat dirt: CpG DNA and immunomodulation of asthma ［J］. Proc Am Thorac Soc, 2007, 4(3): 283?288.

　　［36］ Kline JN. Immunotherapy of asthma using CpG oligodeoxynucleotides ［J］. Immunol Res, 2007, 39(1?3): 279?286.

　　［37］ Shirota H, Sano K, Kikuchi T, et al. Regulation of murine airway eosinophilia and Th2 cells by antigen?conjugated CpG oligodeoxynucleotides as a novel antigen?specific immunomodulator ［J］. J Immunol, 2000, 164(11): 5575?5582.