综述卵巢癌的靶向治疗新进展
【关键词】卵巢癌 分子靶向 化疗耐药 临床试验
【论文摘要】化疗是目前卵巢恶性肿瘤的重要手段，但卵巢癌细胞对顺铂等化疗药物产生耐药，对卵巢癌MDR以及靶向治疗的研究日趋激烈，大量的临床试验已经开展，通过单剂靶向药物、靶向联合化疗、靶向联合靶向等各个方面寻求更多的卵巢癌治疗手段，辅助诊断及预后因子方面也有新的，发现寻求更多卵巢癌治疗的靶标及相应的靶向治疗药物对卵巢癌患者尤其重要。。
近年来，卵巢癌诊疗出现了很多新进展。卵巢癌在女性生殖器官恶性肿瘤中的发病率占第三位，但病死率却居第1位[1]。因卵巢癌临床早期无症状，行剖腹探查术中发现肿瘤局限于卵巢的仅占30％，大多数已扩散到子宫双侧附件，大网膜及盆腔各器官。铂类和紫杉醇联合是目前治疗顽固性卵巢癌的首选方案，但大部分患者对铂类药物存在耐药性[2]。为提高治疗效果，应从分子水平上了解卵巢癌对化疗耐药机制并寻找更有效的药物作用于卵巢癌耐药靶点。本文就近年来相关研究做一概括。
一．卵巢癌化学治疗
卵巢癌的化学治疗从上世纪60年代的烷化剂到70～80年代的铂类，再到90年代的紫杉醇，不断进展。Vieira等针对铂类敏感（经铂类初治后≥12个月复发）卵巢癌患者，评估了常用二线化疗方案的疗效，认为铂类药物仍是敏感卵巢癌复发后的主要治疗药物，但经治疗患者复发后5年生存率很低。目前，多项国际多中心临床研究（如：GOG182-ICON5等）表明：紫杉醇联合卡铂仍然是晚期卵巢癌治疗的金标准,TC方案中加入其他化疗药物并不能改善晚期卵巢癌患者的疗效[3]。新辅助化疗对晚期卵巢癌的治疗价值一直存在争议。
尽管近年来化学治疗进展较快，但卵巢癌确诊时就已为晚期，化疗耐药亦是导致卵巢癌综合治疗失败，病死率居高不下的重要原因。肺耐药蛋白（LRP）是化疗耐药谱主要为铂类的多药耐药蛋白,可能通过以下两种机制引起多药耐药[4] :(1)使以胞核为靶点的药物不能通过核孔进入胞核,即使进入也可在其发生药效前被泵出胞核,降低药物的核质分布比率,从而降低药物的绝对浓度。(2)使胞质中的药物进入胞囊,并通过胞吐作用排出细胞外,导致细胞内药物聚集缺陷,降低药物的有效浓度。而且化学治疗在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常细胞也造成损害，常常引起骨髓抑制、恶心呕吐，食欲减退、脱发、腹痛腹泻等的不良反应，而靶向给药是将药物选择性分布于病变部位以降低其对正常组织的毒副作用,并使病变组织的药物浓度增大,从而提高药物生物利用度[5]。
二、靶向治疗
分子靶向治疗是以病变细胞为靶点的治疗，相对于手术、放化疗三大传统治疗手段更具有“治本”功效。目前靶向治疗研究在肺癌、肠癌等恶性肿瘤的治疗中均取得了较好的效果，如FDA已批准吉非替尼作为NSCLC的新型靶向治疗药物，贝伐单抗+5-Fu一线治疗转移性结肠癌。靶向药物能否用于卵巢癌，提高卵巢癌患者的生存率，改善预后，已成为临床研究的热点及难点。
EGFR在30%~70%的卵巢癌中存在过表达，有研究表明：EGFR和LRP的表达可以被用来估计卵巢癌的化疗耐药性和预后[6]。表皮生长因子受体（EGFR）是酪氨酸激酶家族成员，为原癌基因c-erbB-1(HER-1)的表达产物，定位细胞膜，可介导DNA合成及细胞增殖，导致肿瘤细胞增殖和血管生成，使细胞周期G1→S期失控。以EGFR为靶点的gefitinib(ZD1839)，erlotinib，cetuximab(C225)，VEGF-trap，bevacizumab(avastin)等药物的临床试验中，贝伐单抗为重组的抗VEGF单克隆抗体,具有抗血管生成的作用。在一项Ⅱ期临床试验中患者接受单药贝伐单抗剂量为15 mg/kg,每3周1次, Cannistra SA等认为贝伐单抗在卵巢上皮癌（EOC） 或恶性腹水（PSC）的应用中单剂治疗有效，但是胃肠道穿孔的发生率比预期要高[7]。另外有一项研究指出：在以顺铂为基础完全应答的化疗后，对于卵巢癌的维持治疗，贝伐单抗不管是单剂还是联合顺铂，都具有显著抗肿瘤活性，而且可以延长患者生存期[8]。
南加州大学一项研究显示突变的BRCA1基因能够通过干扰卵巢细胞间传递的生化信号间接导致卵巢癌，研究人员推测最有可能的情况是粒层细胞正常情况下能释放出一种抑制上皮细胞“疯长”的化学信号。当这些化学信号随着BRCA1基因的突变而消失或变化时，上皮细胞就无法获得这种信息并继续生长和分裂，从而最终导致卵巢癌的发生[9]。Kauff的一项研究显示BRCA1与BRCA2基因突变与犹太人裔卵巢癌患者的长期存活率较佳有关，是上皮卵巢癌症一个最重要的预后因子[10]。AZD2281是一种口服有效的新型PARP抑制剂,可诱导肿瘤(包括BRCA缺陷肿瘤)在受损细胞进行同源重组修复过程中发生特殊的致死性合成。在2008年ASCO年会上报告了该药人体Ⅰ期临床试验的最新结果，Fong等认为,AZD2281对BRCA缺陷卵巢癌患者有明确的疗效,且耐受性良好。今后,他们还将针对BRCA缺陷卵巢癌患者,在0~12个月无铂治疗间歇内,进行AZD2281的临床Ⅱ期随机试验。
p-gp是多药耐药基因MDR 的表达产物,是能量依赖性药泵,能将多种结构和作用机制不同的药物泵出细胞外,使胞内药物蓄积浓度下降,从而阻碍化疗药物作用的发挥,其表达水平与耐药程度正相关[11]。GST-π是谷胱甘肽S转移酶的一个亚类。研究结果表明, GST-π非特异性的结合作用可协助药物通过形成的药物排流泵而外流,从而使之代谢解毒[12]。Vanhoefer等[13]研究认为,在耐药发生的早期阶段, GST-π非特异性的结合作用可协助p-gp形成的药泵而外流, GST-π和p-gp共同介导了早期耐药的发生。TLK-286潜在的靶目标就是高浓度GST-π介导的耐药瘤细胞,与标准化疗药物无交叉耐药性,并有协同作用。该药已在Ⅰ期临床研究中证实对卵巢癌有效[14]。激活后TLK-286启动细胞内的凋亡过程。Ⅱ期临床试验发现,31例铂类耐药的难治型卵巢癌患者1例获得完全缓解,1例部分缓解,12例病情稳定[15]。
野生型P53基因是重要的抑癌基因，卵巢癌患者50%以上存在p53基因突变，其突变可使细胞生长失控，腺病毒介导的p53基因治疗复发性卵巢癌在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中据报道也有一定疗效,且患者耐受性好。
三、 靶向治疗联合治疗
细胞毒药物与靶向药物具有不同的作用机制,因此联合应用可能具有协同作用。细胞毒药物与靶向药物联合应用时通常采用节奏性化疗,旨在通过减小细胞毒药物的剂量、缩短给药间隔(如每天或每周给药)达到提高疗效的目的。
Garcia等报告的贝伐单抗和环磷酰胺治疗复发性OC的Ⅱ期试验共纳入70例患者, 既往化疗方案包括顺铂,贝伐单抗剂量为10 mg/kg,2周1次静脉给药,之后2周内,每天1次环磷酰胺50 mg口服。半年无进展生存率56%，17例(24%)部分缓解、中位无进展生存期和中位生存期分别为7.2个月和16.9个月。研究者认为,贝伐单抗联合环磷酰胺的节奏性化疗对复发性OC有效，进一步研究是必要的[16]。Posadas EM等认为小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂sorafenib联合bevacizumab（尤其是卵巢癌患者）有潜在的临床价值，而在接受sorafenib 200mg,每日2次和贝伐单抗5mg/kg 每2周一次的方案中，sorafenib减量的频率和速度提示患者不能长期耐受，应进一步探索sorafenib的用药剂量[17]。表皮生长因子受体(EGFR)在30%~70%的卵巢癌中存在过表达,而且与预后不良相关。Aghajanian等报告了采用EGFR单克隆抗体西妥昔单抗联合紫杉醇(P)/卡铂(C)一线治疗晚期卵巢癌、腹膜癌和输卵管癌的Ⅱ期试验结果。研究者认为,西妥昔单抗联合PC的方案耐受性较好。Lapatinib是EGFR和HER-2(erbB-2)双重抑制剂。美国妇科肿瘤组(GOG)正在进行该药治疗晚期卵巢癌的Ⅱ期临床研究。GOG还将要开展大规模随机性Ⅲ期临床研究,如评价多西他赛/卡铂± erlotinib和紫杉醇/卡铂±贝伐单抗作为卵巢癌一线治疗的疗效。
多药耐药(multidrug resistance,MDR) 指肿瘤对一种抗肿瘤药物出现耐药的同时,对其他许多结构各异、作用机制不同的抗肿瘤药物亦产生交叉耐药现象。典型的MDR机制是指MDR1基因编码的P-gp致药物外流而产生的多药耐药,一项独立的研究利用在体外可逆转多药耐药蛋白(MRP1)和P-gp介导的耐药的biricodar联合紫杉醇治疗45例紫杉醇耐药卵巢癌患者,3例部分缓解,12例维持稳定状态,31%的患者CA125水平降低50%~90%达到24周。该研究证实biricodar对紫杉醇耐药卵巢癌有效[18]。Belinostat是一个正处在临床I期和II期研究阶段的组蛋白脱乙酰酶抑制剂，08年ASCO大会报道的一项TC方案联合belinostat治疗复发性卵巢癌的多中心Ⅱ期临床试验评估了BelCaP方案:Bel 1000 mg/m2×5d,卡铂(AUC=5)d3,紫杉醇175 mg/m2,d3,在复发性卵巢癌患者中的疗效。研究显示,belinostat(Bel)联合TC方案(BelCaP)在铂类敏感及铂类耐药的复发性卵巢癌中有协同作用, BelCaP是能被患者较好耐受的复发性卵巢癌靶向和化疗联合治疗方案,且被临床证实有效。其它靶向药物如gleevec是PDGF,BCR-ABL和c-Kit的酪氨酸激酶抑制剂,关于伊马替尼治疗卵巢癌的临床研究目前都正在进行中，结果值得关注。
三、有关的临床试验进展列表如下：
治疗药物 | 分子类型（靶点） | 临床试验分期 | 研究对象 | 实验结果 |
AZD2281 | PARP抑制剂 | Ⅰ期 | BRCA缺陷卵巢癌 | 阳性 |
AZD2171 [19] | （VEGFR)1、2、3及c-kit阻滞剂 | Ⅱ期 | 复发性卵巢癌 | 正在进行中，有较好的耐受性， 可能有效 |
MORAb-003 | 抗FRA的人源化单克隆抗体 | Ⅱ期 | 复发性卵巢癌 | 正在进行中[20] |
gefitinib(ZD1839) | (EGFR-TK)拮抗剂 | Ⅱ期 | 复发性卵巢癌 联合他莫西芬对难治型和耐药型ROC | 治疗毒副反应可耐受但疗效有限。 无效[21] |
erlotinib | (EGFR-TK)拮抗剂 | Ib期 | 卵巢癌巩固治疗 | 探讨中[22] |
cetuximab(C225) | 抗EGFR人/鼠嵌合单克隆抗体 | Ⅱ期 Ⅱ期 | ROC 联合TC | 单剂无效[23] 未延长PFS[24] |
VEGF-trap | 使VEGF失活 特殊的抗血管生成物 | Ⅱ期 | ROC | 初步显示单剂治疗有效 [26]。联合化疗及靶向处于研究中。 |
bevacizumab(avastin) | 抗VEGF单克隆抗体 | Ⅱ期 Ⅲ期 | 卵巢癌(主要为ROC) | 阳性[7] 正在进行 |
sorafenib(BAY43-9006) | RAF/MEK/ERK信号传导通路;VEGF,PDGF | Ⅱ期 Ⅱ期 | 卵巢癌(主要为ROC) | 联合Gem有希望[25] 联合TC及靶向药研究中 |
gleevec | PDGF,BCR-ABL和c-Kit | Ⅱ期 | 耐药ROC | 无明显疗效[28，29] |
TLK-286 | 高浓度GST-π介导的耐药瘤细胞 | Ⅰ期 Ⅱ期 Ⅲ期(ASSIST-3) | 卵巢癌 | 阳性[14] 初步有效[15] 研究中 |
herceptin(trastuzumab) canertibib(CI-1033) matuzumab(EMD7200) lapatinib(GW572016)等erb家族 | 抗HER-2/neu | Ⅰ/Ⅱ期 | ROC | 阴性（均未证实有效） |
PSC-833 | P-gp抑制剂 | Ⅲ期 | 化疗耐药卵巢癌 | 阴性[27] |
biricodar | (MRP1)和P-gp | Ⅱ期 | 紫杉醇耐药卵巢癌 | 阳性[18] |
BSO（氨基酸丁硫氨酸亚砜胺） | 谷胱甘肽合成酶 | Ⅰ期 | 耐药卵巢癌 | 有效 |
p53基因治疗 | p53 | Ⅰ/Ⅱ期 Ⅲ期 | 复发性卵巢癌 | 有一定疗效 中止[30] |
oregovomab(OvaRex) | CA125的单克隆抗体 | Ⅲ期 | 卵巢癌 | 研究中[31] |
BAY12-9566 | 基质金属蛋白酶 | Ⅲ期 | 卵巢癌巩固治疗 | 阴性[32] |
四、展望
在卵巢癌的治疗中,已经有多项Ⅰ/Ⅱ期研究取得一定成果，大规模的Ⅲ期试验也正在展开，在辅助诊断及预后因子方面也有新的发现，Bunting P等发现NESI血清浓度与CA125无关，高度特异性及敏感性明显优于其他标志物，在卵巢癌的早期诊断给预后监测的方面有着广阔的前景[33，34]。西班牙Vall d Hebron大学Castellvi医师等的一项研究显示: p-4EBP1的表达与卵巢癌预后显著相关(P= 0.005)，且在多变量分析中与外科分期显著相关[35]。美国MD安德森癌症治疗中心的家先后对111个和132个卵巢癌样本进行分析。结果发现，卵巢癌患者的预期寿命与人体内的两种酶水平有直接联系，人体内两种核糖核酸酶Dicer和Drosha含量高的患者平均存活11年，而含量低的患者则平均2.66年[36]。卵巢癌的化疗耐药是临床急需解决的问题，寻求更多卵巢癌治疗的靶标及相应的靶向治疗药物对卵巢癌患者尤其重要。
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