中医药防治胃癌前病变的研究进展

　　【关键词】中医药；防治；胃癌前病变；研究进展 　　
　　【摘要】中医药胃癌前病变经过多年的临床探索，取得了许多宝贵的经验，所表现的优势及其对异型增生和肠化生的逆转作用，已得到普遍认可。但在研究工作中仍存在许多有待解决的问题。 
　
　　【Abstract】The Chinese medicine to treat in front of the stomach cancer the pathological change to pass through many years clinical exploration， has obtained many precious experiences， displays the superiority and its to the heterogeneous type proliferation and the intestines metaplasia reversal function， obtained the universal approval. But still existed in the research work many waits for the solution question. 
　　【Key words】Chinese medicine； Preventing and controlling； In front of stomach cancer pathological change； Research progress 
　 
　　胃癌前病变(Precancerous lesions of gastric cancer，PLGC)是一个病理性概念，包括肠上皮化生(Intestinal Metaplasia，IM)和异型增生(Dysplasia，Dys)，主要伴存于慢性萎缩性胃炎(ChroniC ?AtroPhiC? Gastritis，CAG)，是从正常胃粘膜向胃癌转化过程中的一个重要阶段。在全世界，胃癌的发病率和死亡率居恶性肿瘤的第二位，严重威胁着人类的健康[1]。胃癌是我国最常见的恶性肿瘤，每年死于此病者超过16万人，约占全部肿瘤死亡的1/5[2]。由于胃癌的病因还不完全清楚，实施针对病因的一级预防比较困难，因此对胃癌前病变的研究就成了胃癌二级预防的重要内容之一。及早识别、防治癌前疾病和癌前病变，成为降低胃癌发生率和死亡率较为行之有效的方法。 
　　 
　　1 医学研究概况 
　　 
　　现代医学对PLGC的基础研究取得了令人瞩目的进展，从镜下的肉眼病理诊断，以机图像分析为辅助手段的形态定量诊断，至先期于形态改变的细胞代谢变化诊断，如细胞酶学、免疫学、细胞增殖动力学变化等。目前，可从细胞、亚细胞、分子生物学等多角度、多层次探讨PLGC的机理，为临床治疗提供了更为可靠的客观依据。 
　　动物实验也有长足的进步，这对探索胃癌前病变的发生、发展，寻求和证实新的治疗方法意义重大。研究表明，实验性大鼠应选用敏感性高的纯系大鼠，目前常用的品系有：Wistar、SD大鼠，一般认为雄性较雌性诱发成功率高，其机制可能与激素有关[3]。应选用未成年大鼠[4]，以4～8周龄多见，也有用新生大鼠。陆为民等[5]根据李春启等[6]的方法改进，采用综合法造模：动物分笼饲养，室温22℃，相对湿度50%，N-甲基-N-硝基-N-亚硝基胍(MNNG)先用去离子水配成lg/L的储备液(每周配制1次)，4℃冰箱避光保存，用前以自来水稀释为50ug/ml浓度的溶液，装入涂有黑漆的避光饮水瓶内给大鼠自由饮用，每24h更换1次药液，造模期间不再给予其他饮水。盐酸雷尼替丁胶囊，按每天0.03g/kg灌胃，每日1次。饥饱失常，2日喂食保证足量，1日停食，造模20周。正常对照组大鼠被毛紧密贴身，色白光泽，两眼有神，活动敏捷，食量较多，大便呈颗粒状，尾色淡红；造模组大鼠被毛松散蓬乱，毛色偏黄无光泽，眼珠无神，活动少而迟钝，供背，喜扎堆，形体瘦小，食量下降，多数大鼠出现便溏及拉尾现象，尾色淡白或苍白；模型组大鼠不同程度地出现了胃粘膜固有腺体减少，腺体化生，腺瘤样增生，异型增生等。南杏初等[7]参照综合造模法并加以改进：造模组每日自由饮用100ug/ml MNNG液(饮水瓶用油漆涂黑避光)，进食含0.03%雷尼替丁的纯颗粒饲料，上午用56℃、15%氯化钠按10ml/kg灌胃。并采取进食2d、禁食1d饥饱相间的方法，禁食当天下午用40%酒精按10ml/kg灌胃，进食当天下午用0.85%脱氧胆酸钠按10ml/kg灌胃。每周用钳子夹住大鼠的尾部1次，使之保持激怒、争斗状态，持续30min。连续24周。24周末随机抽取正常组大鼠1只，造模组大鼠11只，杀检，观察组织学变化，确认模型是否成功。诚然，现代医学对胃癌前病变的研究取得可喜的成果，但临床至今仍缺乏有效的逆转性的治疗手段。国内外学者倾向于：对轻度Dys不作特殊处理，只针对引起这种病变的基础胃病进行治疗，重点还在于祛除和治疗有关病因，如胆汁反流、Hp感染、自身免疫等因素，许多疗法实质上只是对症处理；对中、重度CAG伴中、重度IM以及Dys者，应定期随访，密切观察；若胃镜活检2次以上出现Dys者，或即使没有明显的病灶，但活检病理出现重度Dys，或疑有癌变者，应予外科手术治疗。PLGC的化学干预治疗(如维甲酸类、丁酸钠、有机锗、硒制剂等)虽起步较晚，但初步结果令人鼓舞，尤其是细胞分化诱导剂的研究，最为引人注目。但由于其安全性、可行性等问题尚未得到解决，目前仍难以广泛应用于临床[8]。 
　　 
　　2 中医药研究进展 
　　 
　　中医药对CAG及PLGC的治疗作用日益受到重视，以致成为目前胃癌防治学研究的重点，相关的报道逐年增多。归纳而言，辨证提倡宏观与微观相结合，治疗总以健脾益气、活血理气、解毒抗癌为大法。其研究方法大致可以分为4种：①辨证分型论治；②基础方加减论治；③固定方治疗；④中西医结合治疗。 
　　 
　　2.1 病因病机： 
　　该病属祖国医学“痞证”、“胃脘痛”、“痞满”、“嘈杂”、“反酸”等范畴。病因多由饮食劳倦，损伤脾胃；或肝郁气滞，胃失和降，胆汁反流入胃；或禀赋不足，脾胃虚弱以致湿热内蕴，灼伤胃膜，气机阻滞，血流不畅，胃失濡养，而致粘膜灰白，粘膜下血管显露。现代中医研究认为[9]：脾虚而导致“瘀”和“热”是CAG的主要环节，从而成为胃癌形成过程的常见原因。曾志群[10]认为本病的病机为本虚标实，本虚以脾胃虚损，气阴两虚为主。标实则有气滞、血瘀、湿阻、热毒蕴结等。潘华峰等[11]认为就局部与微观来看，脾胃虚弱，气血不能滋养胃粘膜，可致胃癌前病变，常伴见胃粘膜变薄、苍白、胃壁蠕动弱等胃的局部征象出现。临床研究表明，脾胃虚弱在胃粘膜病变发生、发展至癌前病变过程中起重要作用。王璐琳等[12]认为气虚血瘀是慢性萎缩性胃炎癌前病变的病理基础。脾胃气虚为其本，胃络血瘀为其标。 
　　2.2 治疗原则：曾志群[10]认为本病的治则应遵循《内经》：“虚则补之，实则泻之”之旨，正如《杂病源流犀烛》所论：“虚则补其气，实则消食、豁痰、燥湿、清热、消导，但不可峻剂。”王璐琳等[12]认为以扶正祛邪，标本兼施为原则：①提高机体免疫功能，增强抗癌能力；②改善和消除致癌性胃内环境，如胃酸分泌减少，胃内细胞增多，胃运减弱，排空时间延迟，胃肠激素分泌紊乱等；③减轻或消退已存在的胃粘膜肠化和异型增生，使其不向胃癌发展，抑制细胞分化增殖，防止细胞突变；④阻断和中和胃内残留的致癌物质(如亚硝胺类物质)及其合成过程。刘启泉等[13]强调“一降、二调、三结合”。“一降”就是和胃降逆，通降胃腑。“二调”一是指调理脾胃，调和肝胃；二是指调和其他脏腑与胃的生理功能，以及生克乘侮的病理变化。“三结合”是指辨病与辨证相结合、基础治疗与阶段治疗相结合、药物治疗与调护相结合。 
　　2.3 药物治疗方法。 
　　2.3.1 辨证分型治疗：根据1989年中西医结合学会消化系统疾病专业委员会制订的《慢性胃炎中西医结合诊断、辨证和疗效标准试行方案》一般可将慢性胃炎分为5个证型，即脾胃虚弱型(含虚寒)、脾胃不和型、胃阴不足型、脾胃湿热型、胃络瘀血型，但各地医家根据自己的临床实践又有不同的认识。陈瑜等[14]治疗胃癌前病变45例，分5型论治：①脾胃虚弱型治以香砂六君子汤；②脾胃不和型治以柴胡疏肝散加减；③脾胃湿热型治以藿朴夏苓汤；④胃络瘀血型治以丹参饮；⑤胃阴不足型治以一贯煎。结果：临床有效率91.12%，胃镜有效率77.78%。袁红霞等[15]治疗胃癌前病变122例，将其分为脾虚湿蕴，脾虚气滞，气阴两虚3型。分别予善胃冲剂I号(党参、枳壳、砂仁等)、Ⅱ号(人参、丹参、防风、佩兰等)、Ⅲ号(太子参、花粉、蚤休等)治疗，总有效率93.44%；Hp阳性率治疗前后分别为72.13%，34.43%，提示疗效可能与抑杀Hp有关。杨炳奎[16]治疗胃癌前病变80例，将其分为脾胃虚寒、肝气犯胃两型，分别用理中汤加味，芍药甘草汤加味进行治疗，总有效率88.7%，胃镜检查有效率82.5%，病理组织检查有效率68.1%，同时可降低患者血液粘稠度，增加胃酸的分泌。 
　　2.3.2 基本方加减治疗： 
　　通过修复与保护胃壁屏障结构与功能，是健脾法防治胃癌癌前病变的重要作用环节。脾虚胃壁屏障功能的减弱是导致胃癌癌前病变发生的重要条件，所以通过保护胃壁屏障可防止其发生与进展。临床研究显示，健脾补气在提高胃壁屏障防御功能的同时能够有效逆转粘膜的萎缩、IM与Dys，有效防治胃癌癌前病变。李志民等[17]将本病分为中虚气滞、湿夹寒热、阴虚胃热3型，冶以补、消、温、清、和5法并用，自拟消痞汤为基本方，辨证加减，总有效率为97.14%。胃镜及病理有效率分别为71.4% 和74.2%，Hp清除率为95.3%。李顺民等[18]以中药复方“复胃汤”治疗胃粘膜肠化与异型增生，结果冶疗后临床有效率为93.3%，病理检查萎缩、肠化、异型增生有效率分别为88.6%，86.6%，84.0%，Hp清除率为72.4%，与维酶素、三九胃泰对照组比较，均有显著性差异。王璐琳[12]等认为治疗中尤应着重于健脾益气活血消痞，这是阻断和逆转慢性萎缩性胃炎癌前病变的关键。曾志群[10]以健脾益肾，扶正固元；化瘀行气，消滞散结；清热化湿，解毒祛邪法组方芪连舒痞颗粒。药选黄芪、女贞子、莪术、半枝莲等。 
　　2.3.3 固定方治疗：陆为民等[19，20]用自制的胃舒胶囊(由蒲公英、黄芪、黄连、元胡、人参等药组成)治疗慢性萎缩性胃炎癌前病变45例，结果冶疗组临床总有效率为91%，对萎缩、肠化、异型增生的有效率分别为64%、67%、65%，并能降低其积分值，与胃宁冲剂对照组比较有显著性差异；治疗前后免疫组化结果显示胃舒胶囊对肠化亚型和CEA、PCNA的表达也有明显的改善和阻抑作用。动物实验结果亦表明胃舒胶囊可抑制大鼠胃粘膜上皮细胞的异常增殖，促进其正常分化和成熟，对萎缩性胃炎癌前病变的防治作用优于维甲酸对照组。姚保泰等[21]以半夏泻心汤为基础加减，自制萎缩康冲剂，治疗慢性萎缩性胃炎癌前病变50例，3个月为1疗程，结果显效42例，总有效率达90%，胃镜、病理、HP疗效均显著优于维酶素对照组。实验研究表明，萎缩康冲剂能明显减低实验大鼠炎细胞浸润和CAG、IM、Dys的发生率，促进上皮细胞的新生和修复；冶疗组细胞DNA含量二倍体细胞百分比显著高于对照组和造模组，而异倍体细胞百分比含量明显低于对照组及造模组。王志坤等[22]自制小归芍颗粒(组方：黄连6g，半夏12g，瓜萎30g，当归12g，白芍药20g，川芎10g，茯苓20g，白术15g，泽泻6g。)治疗胃癌前病变患者90例并与胃复春作对照，治疗组、对照组症候疗效总有效率分别为91.11%和62.65%；治疗组胃镜疗效总有效率为61.11%，对照组为38.55%；治疗组病理疗效总有效率为62.22%，对照组为43.37%。陈桂芳等[23]用养阴清热法治疗阴虚有热型胃癌前病变患者30例，观察组用自拟方善胃二号中药(天花粉、玉竹、女贞子、麦冬、黄精、赤芍、蚤休、蒲公英、夏枯草)，每次10g，3次/天，3个月为1个疗程，共服药2个疗程，对照组用猴头菌片，每次口服4片，3次/天，疗程同观察组，观察组总有效率为86.67%，对照组总有效率为30.00%。 
　　2.3.4 中西医结合治疗： 
　　以中医辨证、西医辨病为主要模式，主要集中在虚、滞、瘀、毒的虚实夹杂辨证上；治疗方法有以基础方辨证加减或固定专方的不同。肿瘤分子生物学研究表明，药物可通过对肿瘤细胞基因表达的特异性调控来达到治疗的目的。尽管已知药物对肿瘤已突变的DNA修复的可能性很小，但对其相关基因的复制、转录、翻译进行干涉、调控以提高机体抑癌基因或自身细胞因子基因的表达却是完全可能的，且中药成分的复杂性是一种优势，在同时有多个基因需要调节的肿瘤相关基因表达的调控方面比单一成分的药物更优越；这与中医中药治疗注重整体调节以达到治疗目的的观点相合。张渊[24]等治疗胃癌前病变50例，用三联疗法根除Hp，用中药抗萎化汤，增强胃粘膜生理功能，改善胃粘膜微循环，增加血流灌注，促使已萎缩、IM的细胞逆转，以制止胃癌前病变向胃癌发展，三联用药连服3周为1个疗程；中药自拟抗萎化汤(党参、黄芪、炒白芍、炒白术、蒲公英、姜半夏、九香虫、元胡、徐长卿、砂仁、马勃、白花蛇舌草)，1剂/d，分2次煎服，每次250～300ml，连服3周，为1个疗程，总有效率93.21%。陈士军等[25]治疗胃癌前病变158例，对照组予常规西医治疗，Hp阳性加阿莫仙、甲硝唑、枸橼酸铋钾服2周；胃粘膜萎缩、胃酸减少加维生素C；溃疡加奥美拉唑；6周为1疗程。观察组在西医治疗的基础上中医辨证施治，治疗以宣畅气机、益气养阴、活血化瘀及清解热毒为大法。分为脾胃虚寒型(66例)予参苓自术散加减(含炒白术15g，炙黄芪20g，党参15g，  　　茯苓20g，香附10g，山楂15g，良姜6g等)益气健脾理血和胃；脾胃湿热型(43例)予开郁化湿汤(含丹参15g，香附10g，白芍15g，神曲15g，扁豆10g，薏苡仁20g等)加减清热和胃化湿祛瘀，湿重者厚朴、黄连；肝胃气滞型(21例)予柴胡疏肝散加减(含丹参15g，柴胡10g，茯苓20g，香附10g，黄芩15g，白术15g，佛手10g等)疏肝和胃理气祛瘀；胃阴不足型(28例)予麦门冬汤加减(含麦门冬各20g，沙参15g 石斛15g，玉竹10g，山楂15g，丹参10g，玄参15g等)养阴生津和胃理血。服药6周后临床症状改善观察组为87.97%。对照组为77.24%；内镜象改善观察组86.07%，对照组为76.55%；病理改变比较IM及ATP改善情况观察组87.34%，对照组为74.48%。 
　　2.4 外治法：中医外治对胃癌前病变中心证候、症状缓解有较好的疗效，可选择耳穴埋籽疗法取穴：胃、皮质下。肝胃不和加肝、脾，脾胃虚弱加脾、小肠，每日自行按压3、4次，每次5min；足三里、内关穴用当归注射液2ml，穴位注射，10d为1个疗程；也可推拿背部腧穴如脾俞、胃俞、肝俞，以按揉为主，频率为80～100次/min，每日1、2次，10次为1个疗程[26]。对久病脾虚、中焦虚寒、中气下陷者，选中脘、下脘、天枢、关元、足三里等穴位，用温灸之法，补益脾气，温中健脾；或以针灸之法，以补法为主，中气下陷之证；或可配合运用捏脊、穴位按摩之法，亦可配药外敷神阙、涌泉诸穴，以健脾胃之本[27]。 
　　 
　　2.5 养护： 
　　中医强调辨证施治与综合治疗，所谓“三分治疗，七分养护”。施琴[28]认为结合CAG癌前病变病机特点，采取相应的养护康复对策，如心理调摄改变认知，学会放松，最终达到调气复平之目的；生活调护对于不同体质、不同病机特点的CAG患者有其相应要求。开展胃肠病防治操、太极拳、气功、散步等运动康复助气血畅行，脾胃健运；预防、治疗Hp感染；注意饮食卫生，避免与Hp感染的人群密切接触，提倡分餐制，忌食辛辣肥甘厚味，戒烟酒。对于胃痛较剧者宜流质、半流质饮食。饮食有节，忌过饥过饱，进餐有，饮食多样化，结构合理，辨证食疗，“以食代药”，在清化湿热祛邪之时注意顾护胃气。 
　　综上，中医药治疗胃癌前病变经过多年的临床探索，取得了许多宝贵的经验，所表现的优势及其对异型增生和肠化生的逆转作用，已得到普遍认可。但在研究工作中仍存在许多有待解决的问题：①诊断标准、疗效评定及辨证分型欠统一；②对照药物选择及观察时间设置上不一致，影响临床统计和分析；③治疗后临床随访者也不多，远期疗效观察缺乏；④大样本的临床观察较少；⑤研究以临床的回顾性较多，而前瞻性实验研究偏少；⑥许多学者都认识到血瘀贯穿于胃癌前病变的整个病理过程，许多方药中有活血化瘀的中药，而目前实验研究较少。在今后的工作中，若能进行严格设计的大样本、多中心的临床研究，建立规范的辨证诊疗标准和疗效评定标准，结合应用医学开展的新方法、新指标，如：细胞动力学指标(DNA倍性、增殖指数等)、粘膜屏障完整性指标(胃粘膜跨膜电位差等)、癌基因检测、抗原标记物(CEA、Mg-7等)等选择病例、阐明本病的发病和中医药治疗机制，进一步筛选有效药物或方剂，研制合理剂型，相信能进一步指导临床合理组方用药，提高远期疗效。 
　　 
　　 
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