中西医结合抗肿瘤的免疫学机制研究进展

【摘要】  　　从非特异性免疫及特异性免疫两个方面对中西医结合抗肿瘤机制进行了综述。

【关键词】  中西医结合 抗肿瘤 免疫学

　　在众多的对肿瘤方法的探索中，各种治疗方式的结果大多不如预期有效［1］，而传统的化疗药具有明显的毒副作用及耐药性，从天然产物中提取可以用于临床的有效成分激发机体免疫系统的活性一直是多年来学术界感兴趣的重要研究课题。我国传统医学不但具有独特的优势，而且与西医相比，中医更重视整体认识疾病发生的条件，强调“治未病”。中医认识到正虚是疾病的重要内因，即所谓“邪之所凑，其气必虚”。正虚学说已被医学认识和承认。西医比较能融合现代成就，认识病症具体、深入。越来越多的意向认为中西医应当互相补充，但如何互相补充又是摆在人们面前的一个迫切需要解决的难题。我们认为，这种结合或补充，不但在于临床实践中的摸索，而且还应同时解决理论上的问题，只有这样才能被国际医学界认可。现将中西医结合抗肿瘤的免疫学机制研究综述如下。

　　1  对非特异性免疫抗肿瘤的影响

　　机体免疫机能状态的异常及肿瘤免疫逃逸是肿瘤发生的重要原因，同时肿瘤细胞及其产生的肿瘤性免疫抑制因子往往导致荷瘤机体免疫机能低下，由于肿瘤细胞抗原性较弱或抗原调变等因素导致肿瘤特异性免疫往往难以奏效，因此非特异性免疫在机体抗肿瘤免疫方面发挥着重要作用。机体的非特异性免疫包括单核巨噬细胞及NK细胞所构成的机体肿瘤免疫监视中的第一道防线。

　　1.1  中西医联合对巨噬细胞抗肿瘤的影响榄香烯是从姜科植物温郁金中提取的抗癌有效成分。将其用专利方法制备出Hca-F榄香烯复合瘤苗HSP70（HSP70HTCV），分析其对小鼠腹腔或脾脏巨噬细胞功能的影响及抗免疫作用的机制，发现HSP70HTCV免疫小鼠脾脏巨噬细胞分泌TNF的能力高于HSP70BCG免疫小鼠的脾脏巨噬细胞，且巨噬细胞吞噬中性红的能力亦明显增强，由此得出结论［2］，HSP70HTCV免疫诱导的巨噬细胞对肿瘤细胞有更强的杀伤活性。

　　1.2  中西医联合对NK细胞抗肿瘤的影响艾迪注射液联合化疗药物环磷酰胺、长春新碱、阿霉素等对恶性淋巴瘤进行的临床治疗研究中，两个疗程后，治疗组NK细胞活性明显高于对照组，能够提高化疗的耐受性，治疗后KPS有明显地提高，对肝肾功能、骨髓功能无明显影响［3］。艾迪注射液是由人参、黄芪、刺五加、斑蝥等组成，主要含有人参皂苷、黄芪皂苷、黄芪多糖、刺五加多糖及去甲斑蝥素。研究者认为此药可作为临床抗肿瘤治疗的辅助药物。那么，分析其药物成分，再结合现代药研究，国内外学者对人参、黄芪、刺五加免疫学机制抗肿瘤作用的研究中均得到肯定的结果［4~9］，如研究显示人参皂苷Rg1和Rh1均可不同程度地增强正常人外周血DC刺激T细胞的增殖及LPAK细胞对肿瘤细胞的杀伤能力，推测Rg1和Rh1可能促进DC合成分泌IL-2和IL-12并提高DC表面共刺激分子的表达，从而增强DC的抗原递呈能力［6］；而斑蝥有抑制肿瘤生长的作用，经去甲基处理的斑蝥素在保持其原有疗效的同时，可促进骨髓造血干细胞向粒－单核细胞分化而使白细胞增加［10］。当然，中药复方制剂的分析是不能仅以每一成分的作用进行简单的叠加的。另外，艾迪注射液抗瘤作用的免疫学机理也是多方面的［11］，同时诸如艾迪注射液与化疗药物联合这样通过增强NK细胞活性发挥抗癌作用的药物也还有香菇多糖［12］、益肺颗粒［13］等。

　　2  对特异性免疫抗肿瘤的影响

　　机体对肿瘤的免疫应答包括细胞和体液免疫，两者相互协作共同杀伤肿瘤细胞，但以细胞免疫为主。

　　2.1  对细胞免疫的影响参与抗肿瘤细胞免疫应答的主要有T细胞、树突状细胞以及前文中所提及的对特异性细胞免疫起重要调节作用的NK细胞和巨噬细胞等。

　　2.1.1  对T细胞的作用

　　αβT细胞：αβT细胞包括MHC I类分子限制的CD8+CTL细胞和MHC Ⅱ类分子限制的CD4+辅助性T细胞，两者活化都需要双信号刺激。第一信号是抗原刺激信号，指从肿瘤细胞脱落下的肿瘤抗原，经APC摄取，加工成抗原多肽，并与细胞表面MHC Ⅱ类分子结合递呈给CD4+ TH细胞。在肿瘤细胞合成的肿瘤肽，与MHC I类分子结合后共同表达于细胞表面，而被CD8+ CTL细胞识别。黄芪注射液联合MHC I类限制性肿瘤抗原多肽Mut1致敏的树突状细胞（DC）对肺癌小鼠的治疗作用及免疫学原理的研究中，发现以肿瘤抗原多肽致敏的DC与黄芪注射液联合治疗能更有效的促进荷瘤宿主的免疫应答，具有显著的体内抑制肺癌转移的效果［14］。再说第二类信号，即协同刺激信号，T细胞除通过TCR与Ag-MHC分子复合体接受抗原信号外，还要通过APC或肿瘤细胞表面协同刺激信号，才能使T细胞有效地活化。活化的CD4+T细胞可产生大量细胞因子，促进CD8+T细胞活化，激活巨噬细胞，参与抗肿瘤作用。放化疗法配合艾灸神阙穴治疗晚期鼻咽癌就有一定的抗肿瘤和抗放化疗损伤作用［15］，还有如百合固金汤口服联合利君派舒静脉滴注治疗肺癌［16］，治疗组 IL-2，CD3， CD4， CD4/CD8均明显上升，与治疗前比较，差异有非常显著性意义 (P＜ 0.01)。
   
　　γδT细胞：γδT细胞分化早于αβT细胞，多分布在全身各处上皮组织内，所发挥的细胞毒作用可能不受经典MHC分子限制，且能杀伤对NK细胞不敏感的靶细胞，因此γδT细胞与NK细胞同样被认为是抗肿瘤免疫监视功能的第一道防线。已有研究发现此类细胞能在体外杀伤骨髓瘤和淋巴瘤的细胞系［17］等。循环的Vγ9Vδ2 T细胞可选择性的表达杀伤细胞受体蛋白1A（NKRP1A），NKRPIA 分子的表达受IL-12水平的调控，效应性T细胞在杀伤肿瘤时可以释放IL-12，如此可吸引更多的NKRPIA+的γδT细胞浸润肿瘤组织。肺瘤平膏即可上调DC与抗原递呈功能相关膜分子MHC-Ⅱ，CD80，CD83，CD86及CD40的表达，并促进DC分泌IL-12水平，提高机体的抗肿瘤免疫监视功能［18］。那么，IL-12水平上升后是否对γδT细胞产生影响，作者并未做出进一步实验加以证实，同时也未见其他相关报道。

　　2.1.2  对树突状细胞的作用树突状细胞具有很强的递呈抗原的能力，能显著刺激T细胞的活化增殖，起抗肿瘤作用。现代研究认为人体免疫功能状态即中医所指的“正气”，当机体的免疫功能低下，尤其是细胞免疫功能低下时，免疫监视机能下降，DC功能低下，正气亏虚，机体易患肿瘤。“久病入络”“久痛入络”，表明“络”既是组织细胞实现功能协调的物质载体，又是疾病在体内传变的中心环节［19］。因而应用中药扶正培本，通络解毒，通过干预和调节肿瘤患者DC 的抗原递呈功能，可能是今后中西医结合防治肿瘤的重要切入点之一［20］。这是在中医理论框架内，把中医扶正培本治则即提高机体抗邪机能的机制与DC抗原递呈功能有机地结合，应用扶正培本为主的中药或复方制剂，作为外源免疫调节剂，通过多途径干预和调节患者DC表面分子的表达，调节其抗原递呈功能，提高患者抗肿瘤机能，抑制肿瘤形成、增殖、侵袭与转移。这不但在中西医结合理论上进行了阐明，而且又研究了其实际应用价值，可谓中西医结合解决抗肿瘤问题的典范。

　　2.2  对体液免疫的影响肿瘤抗原刺激所产生的抗体是通过免疫监视而产生保护性作用的，能被抗体所识别的肿瘤抗原可能是T细胞活化剂［21］。在用琼脂扩散法测定36例放疗加艾灸和30例单纯放疗病人治疗前后的IgG，IgA，IgM后，发现艾灸组免疫球蛋白明显高于单纯放疗组，尤其IgG有非常显著的意义［22］。针刺曲池、合谷、足三里等穴，对恶性肿瘤放化疗患者血清IgG，IgA，IgM含量具有双向调节作用［23］。在肿瘤患者体内存在早期阶段就出现的针对肿瘤抗原而产生的免疫应答［24］，抗肿瘤抗原的抗体出现常与正常体细胞的交叉反应，引起了许多肿瘤病人的瘤外综合征［25］。平消胶囊主要成分为郁金、马钱子粉、仙鹤草、五灵脂、白矾、火硝、干漆(制)、枳壳(熬炒)等药物，与放疗联合后能明显降低血清VCA-IgA，EA-IgA抗体水平，改善生活质量，提高近期和远期疗效［陈绪元，代晓波，张  菊，等. 平消胶囊与放疗联合治疗对鼻咽癌血清VCA-IgA, EA-IgA影响研究.平消胶囊治疗肿瘤汇编(西安正大有限公司编)，2003：122］。这些机制体现了中西医结合治疗恶性肿瘤从体液免疫水平分析，不但发挥了“免疫激发剂”的作用，而且还发挥了“免疫抑制剂”的作用，从多方面调节机体的免疫水平，正符合中医辨证治疗，以扶正培本为主的特色及优势。

　　3  结语

　　中西医结合一直是一个有争议的话题，因为它们具有两个不同的理论体系。目前中西医结合存在的问题是：①还没有真正在发病机理及机理方面将中西医的理论真正揉合起来或对应起来；②对抗肿瘤药物的筛选多为将对肿瘤治疗有一定作用的中医药与放化疗或其它现行西医疗法及药物合用，观察效果，较为肤浅、生硬，没有从机制上加以阐明；③中医“辨证施治”“异病同治，同病异治”的理论优势没有体现出来，大多为将一种中药与某种西医疗法连续应用，没有随机体免疫状况或肿瘤状况的变化而调整治疗方案；④结合中，中医药大多为辅助治疗，几乎没有调整的价值；⑤对于中晚期患者的治疗远期生存率不高；⑥没有对中西药各成分之间的作用进行研究。
   
　　当然，在近几十年中西医结合方面也取得了很多成绩，如扶正类中药在对放化疗耐药性及副作用治疗方面有优势，中医药在辅助西医治疗中取得了很大进展。另外，中医药在肿瘤预防及康复领域具有令世人瞩目的成就，并且从中西医结合角度得到了国际医学界的认可。相信，通过加强国内外合作研究，与最新研究成果结合（如机模拟等），通过强调高效、实用、综合，中西医结合会得到全面发展，中西医结合抗肿瘤研究会取得突破性的进展。

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