重新认识雷公藤在儿科的治疗作用及其副反应
【摘要】 雷公藤是祖国医药宝库中挖掘出来的应用广泛、疗效显著、有前景的中成药。本文就雷公藤适合哪些疾病的、治疗作用的主要机制，在儿科的治疗作用与副反应孰轻孰重，在小儿时期怎样合理用药等问题做一简要讨论。
【关键词】 雷公藤属/治疗应用； 雷公藤属/副作用； 肾病综合征/中医药疗法； 儿童； 中成药
雷公藤是从祖国医学宝库中挖掘出的一项疗效显著、用途广阔、极有发展前景的新药。其性味苦、辛、凉，有大毒，具有祛风、解毒、杀虫作用。在民间流传，早已用于治疗关节炎及皮肤病。以往由于植物的地上部分有毒，常不列入中药内容，也缺乏细致深入的研究。
对雷公藤的研究从20世纪70年代开始，其抗炎、抗肿瘤、免疫调节作用逐步得到医学界的认识，临床应用范围不断扩大。20世纪80年代以雷公藤的提取物雷公藤多苷片为代表的中成药，因其在多种免疫性疾病的治疗中显示了独特的疗效，进一步得到医学界的认可，并开始在儿科尤其是肾小球疾病的治疗中应用，从而引起儿科医生的关注，开始了长达20年之久的研究和探索。
随着雷公藤多苷的普遍应用，也带来一些值得重新认识的问题。雷公藤究竟适合哪些疾病的治疗，其治疗作用的主要机制何在，在儿科的治疗作用与副反应孰轻孰重，在小儿时期怎样合理用药等，现就这些问题做一简要讨论。
1 雷公藤多苷的临床应用
1.1 结缔组织病
1.1.1 类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis，RA） RA是应用雷公藤最早、最多、疗效最显著的病种之一。尤其认为对活动期疗效较好，对慢性及非活动期疗效差，故强调早期应用可改变病情。目前国内治疗中、重型RA的模式，逐渐由单一的药物序贯治疗，变为多种抗风湿类药物的联合应用。认为雷公藤多苷片联合应用甲氨喋呤、非类固醇解热镇痛剂等治疗，比单用甲氨喋呤或非类固醇解热镇痛剂疗效高，不良反应少［1］。
1.1.2 系统性红斑狼疮及狼疮性肾炎 目前雷公藤多苷也已成为狼疮及狼疮性肾炎的常规用药。主张轻型单用雷公藤，重型合用激素。有人认为单用雷公藤多苷治疗系统性红斑狼疮虽较激素的疗效低，但副反应较轻，除改善症状及血象外，还可以使自身抗体转阴，补体回升，免疫球蛋白下降。从而使病情明显好转甚至缓解。
此外，对皮肌炎、硬皮病、强直性脊椎炎、大动脉炎、干燥综合征、结节性红斑也有较好疗效。
1.2 肾脏疾病 自20世纪80年代黎磊石等［2］将雷公藤多苷用于肾小球疾病的治疗后，不仅在成人广泛用于多种肾小球疾病，尤其足细胞病如微小病变、局灶节段性肾小球硬化和膜性肾病患者的治疗，成为小儿肾脏病临床常规药物。大量实验和临床研究证明，雷公藤多苷对由免疫介导的多种肾小球肾炎有较好的疗效，最为突出的疗效在于其能显著减少或消除肾小球患者的尿蛋白排泄［3］。
1.2.1 原发性肾病综合征（Nephritic syndrome，NS) 大部分免疫介导性原发性NS用常规剂量激素诱导而缓解的疗效已被肯定，但遇到难治性NS、肾炎性NS、有激素禁忌证的NS时就较棘手。国内研究表明，激素和雷公藤多苷的作用机制有异同之处，对激素有效的病种常常对雷公藤多苷也有较好的反应。对激素无效者，雷公藤多苷仍可有效，两者联合可加强疗效，两药副反应与用药时间及剂量成正相关［4］。对估计常用量激素疗效不佳或虽疗效好副反应难耐受的免疫介导性NS，可通过应用小剂量激素加雷公藤多苷而得到缓解。
原发性NS因其组织病理类型各异，疗效相差很大，长期以来，人们普遍认为雷公藤多苷的治疗仅对微小病变的疗效明显，而对其他类型的原发性NS并不十分理想，并认为其作用缓慢，故既往在儿科临床应用中常将雷公藤多苷作为原发性NS对皮质激素有禁忌或维持阶段的辅助治疗。随着雷公藤多苷应用日益广泛、基础研究不断深入，其免疫抑制作用的特点逐渐被阐明，尤其胡伟新等［5］推荐双倍剂量的雷公藤多苷治疗系膜增生性肾小球疾病的方法应用以后，国内儿科也相继报道了应用双倍剂量雷公藤多苷治疗小儿各种病理类型的原发性NS。多数临床观察表明，雷公藤多苷对小儿微小病变、系膜增生性肾炎、膜增殖性肾炎、膜性肾病等病理类型均有疗效，其中以微小病变及系膜增生性肾炎两型的疗效最显著。从而改变了以往的观念。
1.2.2 紫癜性肾炎（Henoch?schonlein purpura nephritis，HSPN） HSPN在儿童继发性肾炎中占第一位，近年发病率有明显上升趋势。雷公藤多苷对HSPN的疗效已为儿科临床医师所公认，并成为研究的热点之一。雷公藤多苷对HSPN的疗效早在1987年李效吾［6］就报道了50例单独使用雷公藤多苷的治疗效果，疗程3个月，治愈率达80％（40/50），好转率16％（8/50），无效4％（2/50）。在2年的随访中，90％病例尿检正常，复发病例再用雷公藤多苷仍有效。作者在长期的临床实践中，重复出上述疗效。并观察到雷公藤多苷对HSPN除急进性肾炎外的各种类型均有较好的疗效，其中尤以轻中度蛋白尿伴或不伴血尿、组织病理改变在Ⅲ级以下者疗效最好。对表现为NS，但组织病理改变在Ⅲ级以下者也有满意疗效。但对兼有小管间质中重度病变者，其疗效欠佳［7］。
1.2.3 IgA肾病(IgA nephropathy，IgAN) 近年来国内的临床、实验研究不断肯定了雷公藤多苷治疗IgAN的疗效。据诸多临床观察及作者的经验，雷公藤多苷对IgAN的尿检异常型、无论单纯性蛋白尿或单纯性血尿者，肾组织病理为轻中度系膜增生的病例，均有确切的疗效。对单纯蛋白尿采用雷公藤多苷双倍剂量的新疗法后，疗效更加突出。但对重度系膜增生和（或）小管间质有中重度病变者，其疗效较差。
1.2.4 乙型肝炎病毒相关性肾炎（Hepatitis B virus associated glomerulonephritis，HBV?GN） HBV?GN在小儿继发性肾病中占第二位，其治疗迄今尚无统一的意见和特效疗法。用雷公藤多苷治疗HBV?GN在20世纪80年代初即报道有较好的疗效，但因雷公藤多苷的肝损伤副反应而始终有争议。本院近年临床观察发现［8］，雷公藤多苷对HBV?GN的膜性、膜增生等不同病理类型确有良好疗效，即使有肝酶增高的副反应，只要以1.0～1.5 mg/(kg·d)的剂量为限，同时给予保肝治疗，多数病例均可坚持治疗并获满意疗效。有趣的是，作者曾观察2例治疗前肝功能异常者，经雷公藤多苷治疗后肝功能反而恢复正常，3例肝纤维化指标增高者，经治疗后各项指标明显恢复，另有2例血清HBsAg等标志物也转阴。这是否在雷公藤多苷抑制免疫反应的同时，也抑制乙肝病毒的复制过程。考虑到HBV?GN的肝细胞及肾组织损伤的过程中，细胞免疫反应起主导作用，而雷公藤多苷能在多个环节上使异常的免疫应答过程受到抑制，其在改善肾脏损伤、减轻蛋白尿的同时，是否也抑制了肝组织免疫损伤，有待进一步研究。
1.3 呼吸系统疾病 支气管哮喘是一种慢性气管性炎症。嗜酸性粒细胞（EOS）是此炎症的关键效应细胞。EOS通过释放碱性颗粒蛋白及炎症递质损伤气管上皮，导致气管反应性增高。能增强EOS活力的因素主要有白细胞介素（IL)?5，IL?3，中性粒细胞—巨噬细胞集落刺激因子等细胞因子。有研究表明［9］，利用雷公藤多苷与激素联合应用观察哮喘患者血清中IL?5的变化。结果发现，雷公藤多苷可抑制IL?5产生，减轻气管炎症，降低气管反应性，改善临床症状。从研究结果可以看出，激素与雷公藤多苷联合用药临床疗效与单用二药相似，但剂量均减少一半，从远期疗效看，剂量小、副反应的发生会有所减少，雷公藤多苷联合激素哮喘有着应用前景。
1.4 皮肤病 雷公藤多苷在皮肤科应用相当广泛，成为许多皮肤病的主要被选药物，并获得明显疗效。常用于银屑病、慢性荨麻疹、神经性皮炎、白塞氏病。
1.5 其他 有报道小剂量雷公藤多苷治疗复发性口疮、特发性血小板减少性紫癜、眼角膜病、子宫内膜异位症等均获得一定疗效。
2 雷公藤的疗效机制
雷公藤的提取物超过70种组分，雷公藤甲素(雷公藤内酯醇)，是其主要有效成分之一，其他活性成分如环氧二萜类、三萜类和生物碱类，对于雷公藤的综合疗效也很重要。国内大量的研究证实，雷公藤的抗炎、免疫抑制、抗肿瘤等多种药理作用是通过以下环节而实现的：（1）抑制淋巴细胞的增殖：对多种淋巴细胞尤其对已活化的T细胞的抑制作用最强，而对处于静止期的T细胞并不明显［10，11］；（2）能诱导外周血循环中T细胞的凋亡，但不能诱导胸腺细胞的凋亡。此对正在处于胸腺发育的小儿来说应有重要意义；（3）抑制树突状细胞及肾小管上皮细胞的抗原呈递功能；（4）抑制多种细胞因子和黏附分子的表达；（5）抑制树突状细胞对中性粒细胞和T细胞的趋化作用；（6）抑制肾小管上皮细胞炎症递质的产生。雷公藤强大的抗炎作用，与此免疫抑制作用密不可分；（7）近年的研究证实雷公藤在保护和修复足细胞损伤的同时减轻了肾病大量蛋白尿［12］。
3 雷公藤多苷的功与过
3.1 雷公藤多苷的优点 在发挥强大免疫抑制作用的同时，不严重损害人体正常的免疫系统监护作用，不诱发肿瘤，不会引起严重的感染。对活化T细胞的抑制作用最强，而对静止的细胞作用较弱，因此合理使用不易产生严重的不良反应。免疫抑制作用涉及多种细胞和递质。具有多环节、多靶点、多部位的特点。既能作用于包括T细胞、树突状细胞、肾小管上皮细胞等多种细胞，又能抑制多种细胞因子、黏附分子和趋化因子的分泌。故其对多因素所导致的多环节免疫紊乱的系统性病变，又有较好疗效。
3.2 雷公藤多苷的副反应 儿童与成人的雷公藤多苷副反应基本一致。不良反应与个体差异、剂量、疗程有关。常见副反应有消化系统的胃肠道反应、肝功能异常，其中以肝酶增高最常见。血液系统的急性中性粒细胞减少。性腺损伤如青春期女性月经紊乱、闭经、男性的精子数量减少，多在长期应用后出现且为可逆行性。但对学龄前及青春期前儿童的远期影响，有待随访调查。其他副反应有口腔溃疡、皮肤色素沉着、药疹等。
4 副反应的处理
4.1 肝损伤 当转氨酶增至倍量时应酌情减量，当肝酶呈明显进行性增高时应停药。
4.2 白细胞下降 雷公藤多苷降低白细胞的作用不可忽视，服药期间要定期检查血常规，若白细胞下降至4×109／L，可配合养阴生血中药或西药生白剂，或酌情减量直至停药。如同时配用小剂量激素，此副反应可明显减轻。
4.3 性腺损伤 疗程一般不超过3个月。若病情迁延或反复发作者，其疗程需延长为3～6个月或更长时间，可采用间歇疗法。
4.4 其他 口腔溃疡、皮肤色素沉着等无须特殊处理，多在减量或停药后消失。
5 有关儿科应用的剂量、疗程
如何正确掌握雷公藤多苷在儿科应用剂量、疗程，使其在发挥其治疗作用的同时，最大限度降低副反应，是值得关注并有待进一步探讨的问题。自儿科采用雷公藤多苷疗法以来，始终是沿袭成人使用的剂量与疗程，即1 mg/（kg·d）×（3～6）个月。目前成人推荐的双倍剂量疗法同样在儿科临床中施行，即起始剂量2 mg/（kg·d），分3次餐后口服，使用4周后减至1 mg/（kg·d）维持。
但随着雷公藤多苷在儿科应用范围的拓宽，接受治疗的病例逐渐增加，作者发现，小儿用双倍剂量2 mg/（kg·d）后，出现副反应的概率明显增加，尤以肝损伤（肝酶增高）的发生率较高，且大多在用倍量1～2周后出现。当把雷公藤多苷剂量减至1.5 mg/（kg·d）以下时，副反应即很快减轻或消失，但若剂量过早减至<1 mg/（kg·d）时，病情常会有波动。故作者近年临床常采用的方法是，对各种原发性、继发性肾炎的轻度蛋白尿或兼血尿则以常规剂量1 mg/（kg·d）×3个月进行治疗。对原发性肾病、紫癜肾、IgAN、乙肝肾、狼疮性肾炎的中等或大量蛋白尿者，起始剂量多用1.5 mg/（kg·d）×（4～6）周，改为1 mg/（kg·d）×（6～8）周后渐停药。雷公藤多苷的总疗程因病情轻重不同、病理改变各异而有较大差别，一般而言，病情轻、对雷公藤多苷敏感、病情无反复的病例，其疗程在3个月左右即可。
6 雷公藤制剂的临床综合评价
值得提出的是，目前国内生产的雷公藤制剂有多种，雷公藤多苷的不良反应除与个体差异、剂量、疗程有关外，与药品的制剂也有关。作者曾用过多个不同厂家的雷公藤多苷，其不良反应发生率有明显差别，此是否为不同地区的医生对雷公藤多苷的疗效评价不一的原因所在，需进一步观察。近17年本院主要用江苏泰州美通药业生产的雷公藤多苷，一致认为其副反应较少。
综上所述，雷公藤是一个从祖国医药宝库中挖掘出来的，应用广泛、疗效显著、有前景的中成药，确切的疗效使它具有重要的药学地位，至今不仅找不到一种完全替代它的类似中药，也找不到一种可以完全替代它的西药，难怪几十年来医药学者对它的研究未曾降过温，该现象发人深省。随着临床合理用药技巧的日渐成熟，高效低毒的新制剂不断问世以及减毒增效作用研究的不断深入，雷公藤必将为世界医药学的进步作出应有的贡献。
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