多指畸形谱系及其基因分析研究进展
【关键词】 多指畸形谱系 基因分析 研究进展
多指（趾）并指（趾）症(syndactylyl)是先天性手足畸形之一。现对其谱系及基因分析研究进展作一综述。
1 各类型多指谱系报道
多指畸形是常见疾病。有作者于1999年至2002年对衡阳7县5区的病残儿做了连续4年的疾病顺位动态变化的研究，结果发现肢体畸形在2001年占第一位，1999年、2000年、2002年均占第二位，其中最多的是多指(趾)并指(趾)畸形［1］。王沙燕［2］报道一名男性，左手为拇指多指，小指中节多指，中、环、小指并指，右手拇指多关节，小指中节多指，中、环、小指并指，双足趾未现异常，祖母、父亲和儿子与先证者相似，其他家庭成员未见异常。张德峰等［3］报道先天性指（趾）畸形一家系3例，先证者男，10岁，双手只有拇指、无名指、小指，右手无名指与小指并指，双脚只有拇指，其余四指并趾，染色体检查正常，家系调查3代中有3人发病，分别是先证者和其外祖父、表妹，其外祖父左手食指和中指并指，其表妹左手无名指指尖裂指。徐建国等［4］报道一名9岁女性，手足均呈6指(趾)畸形，曾祖父为手足6指(趾)畸形患者，外祖母同胞4人均为手足6指(趾)畸形，母亲同胞及表兄弟姐妹11人中有10人患此畸形，其同胞及表兄弟姐妹8人中有4人患此畸形，家族中19例手足6指(趾)畸形均呈对称性，多指(趾)发生于小指(趾)的外侧。另有一报道［5］，14岁男性，右手拇指多节畸形，大鱼际肌萎缩，食指先天性关节挛缩畸形，呈屈曲、尺偏畸形，中指、环指并指畸形，左手拇指末节重复多指畸形，食指多指畸形并发育缺损，中指、环指并指畸形并屈曲、挛缩，患肢末梢血运、感觉正常，手指曲伸、对指、对掌受限，肌力弱。有作者调查了5个多指(趾)畸形的家系，在56人中有患者9人。多指畸形主要是在拇指(趾)或小指(趾)的掌指(趾)上生有一赘生指(趾)，也有发育不全者只有残迹悬于皮肤蒂上［6］。有作者利用常规超声对于多指行产前诊断，发现妊娠21周胎儿的双手、双足形态异常，在双手小指外侧似有另一指斜行向外，双足趾端呈扇形，趾数疑为6枚［7］。另有报道［8］，行胎儿彩色超声检查显示胎儿右手拇指外侧查见长约1.0cm的条状等回声，无骨骼样强回声，产后经X线检查证实为软组织性多指，调查该家系4代21人中共8人患病，先证者的祖父、父亲、二伯、姑妈、表哥、表妹及其女儿均有相同病史，其多指表现均为先天性右手拇指侧多指畸形。金玉蜒报道［9］，于妊娠中晚期常规行B超检查未发现异常，出生后发现婴儿双手小指外侧均为一指向外生长，外生殖器发育畸形（性别分辨不清），右足外翻。
2 多指相关的基因诊断
多指(趾)并指(趾)症是最常见的先天性手足畸形之一，是不完全显性的常染色体显性遗传性疾病，可独立发生，又可作为综合征的一部分出现。1978年,Tcntamy和McKusick［10］按解剖方式将其分为5种类型，现已被广泛采用。其中Ⅰ型(zygodactyly，SDl)、Ⅱ型(synpolydactyly，SPD)是最常见类型。目前所开展的关于人类多指(趾)畸形的分子生物学研究，主要是通过对典型家系进行连锁分析，将候选基因定位于染色体的特定区带以期进行更详细的定位，进而克隆。非综合征型多指(趾)的遗传方式多为常染色显性遗传［11］，也有报道为常染色体隐性遗传［12］。从已经得到的一些研究结果来看，主要集中于2号染色体的HOX基因区，及7号染色体的一些区域。定位于2q31的HOXDl3基因的突变,可以导致并指多指畸形。现已确定的，如GLl3基因突变、位于2q3l的HOXDl3基因的突变可导致多指(趾)并(趾)畸形［13］，还有报道致多指(趾)畸形基因被分别定位于7q36［14］、q2l-q32t［15］和19p13.1-p13.2等区域。首先对多指(趾)畸形家系连锁相关基因的定位及更细致的研究，可以更多地了解它们的功能，有助于了解肢发育的确切机制，并最终揭开发育的奥秘。
2.1 HOXD基因 HOX基因是在胚胎发育中占有相当重要地位的一个大基因家族，它在进化中非常保守，其蛋白产物的同源结构域不仅与高度的氨基酸一致性，而且功能上也相当保守。HOX基因至少由两个区域组成，分别是3′180bp的同源盒（它编码DNA结合基序同源结构域）和5′区的大段DNA序列（编码与其它蛋白质分子相互作用的区域）。同源结构域功能的研究已经十分详尽，但HOX蛋白N-端区域的功能还知之甚少。HOX基因编码的同源异型域白是一类极为重要的反式调控因子，它对所有动体轴的特化至关重要。在三个美国的多指(趾)畸形家系［16］中发现了HOXD13的三核苷酸重复序列延长突变。在另两个家系中［17］又发现了其他两种形式的HOXD13的突变第一个为HOXD13基因第2外显子内一个碱基缺失，使正常278个氨基酸后面接上33个异常氨基酸，导致正常同源异型域区49个氨基酸的缺失。第二个为HOXD13基因第1外显子内14个碱基的缺失，使正常107个氨基酸后面接上115个异常的氨基酸，导致整个正常同源异型域区的缺失。国内也有结果证实家族多指畸形可由HOXD13基因的多聚丙氨酸链扩展突变引起［18］。有研究者对山东一个并多指(趾)，又称Ⅱ型并指(趾)畸形大家系进行致病基因突变的鉴定，确定了HOXD13基因多聚丙氨酸链延展突变，并联合HOXD13基因多聚丙氨酸链延展突变检测和单体型分析，首次完成2例并多指(趾)胎儿的产前基因诊断［19］。而王沙燕采集一个常染色体显性遗传多指并指家系的外周血，应用聚合酶链反应(PCR)和直接测序(direct sequencing)技术，对该常染色体显性遗传多指并指家系成员中HOXD13基因的外显子进行分析。结果证实了HOXD13基因不是该家系的致病基因［20］。
2.2 SHH基因 1999年Hing等［21］通过对一轴前多指(趾)Ⅱ型家系患者的连锁分析将该家系的致病基因定位于7q36。位于该区域的声猬(sonic hedgehog，SHH)基因编码一种胚胎发育调控因子，在指肢和骨的形成和决定每一足趾的特定特征，因缺乏该蛋白的果蝇幼虫呈多状，酷似受惊刺猬而得名。SHH主要是通过阻止转录因子GLl3裂解成抑制形式发挥作用，而后者也能够关闭SHH革巴基因的表达。GLl3基因位于7号染色体短臂，表达种有编码1596个氨基酸，分子量约为190kDa的指转录因子，其在肢体发育早期起重要作用。由于13号染色体三体特别是短臂三体的多伴有多指(趾)畸形，因此认为13q32与肢体异常重要的关系［22］。在基因诊断方面，有作者选择一些侯选基因，采用PCR和SSCP技术对一个并指(趾)缺指(趾)家系进行研，排除IHH基因外显子1是该并指(趾)缺指(趾)家系的遗传基础［23］。
2.3 其它区域 其它区域的报道并不多见，目前只有4p16区。伴有多指的Ellisvan—Creveld综合征的基因已通过连锁分析定位于4p16区［24］。
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