乳腺癌辅助化疗进展
【关键词】 乳腺癌 辅助化疗 进展
早在上世纪，Fisher等即已明确提出乳腺癌是一种全身性疾病而不仅是局部病变，并在此基础上了乳腺癌辅助／新辅助化疗的理论。晚期乳腺癌化疗的重要性自不必说，可手术乳腺癌之所以需要辅助化疗，一方面因为作为全身性疾病的表现，乳腺癌早期即不断有肿瘤细胞从原发瘤体脱落，经由组织间隙、血管或淋巴管转运，到达机体其他部位，形成乳腺癌复发或转移的生物学基础；另一方面，医疗操作，包括手术本身都可能因瘤体挤压、翻动和血管阻断等因素促进肿瘤细胞的脱落、游走，加大复发／转移的风险［1，2］。在理论支持之外，近半个世纪的临床实践也已经证实了乳腺癌化疗的积极意义，对于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的乳腺癌患者化疗都能够有效提高无瘤生存率及总生存率［3］。作为一种全身手段，辅助化疗可以看作是可手术乳腺癌局部治疗（手术／放疗）的巩固和补充。
1 乳腺癌辅助化疗的应用指征
和多数病种一样，近代乳腺癌的治疗经历了自经验医学转变为循证医学的过程，目前乳腺癌的治疗策略强调综合治疗和个体化治疗。综合治疗即局部治疗和全身治疗并重，局部治疗包括手术和放疗，全身治疗则不仅指化疗，还包括内分泌治疗和生物治疗。个体化治疗并非和综合治疗互相独立，恰恰体现和融合在综合治疗之中。现今乳腺癌综合治疗和个体化治疗的策略是根据乳腺癌危险度分级、性激素受体表达、HER2／neu基因扩增或蛋白过表达情况决定患者治疗方案，是否施予靶向治疗和／或化疗都有明确的指征［4］。2007年St. Gallen乳腺癌会议如是表述：目前乳腺癌靶向治疗的靶点已经有两个，就是性激素受体和HER2基因。不唯靶向治疗可以根据免疫组化或分子生物学检测结果决定，化疗的选择也可能会具有实验室标准［5］。NCCN指南已经将乳腺癌化疗敏感性基因检测推荐为选择化疗的依据，但是St. Gallen乳腺癌会议及St. Antonio乳腺癌还不建议这么做，对于化疗敏感性预测的分子生物学指标及相应的实验室检测方法尚存争议。
2007年St. Gallen乳腺癌会议关于乳腺癌治疗策略，见表1。内分泌治疗的反应性：高反应型－多数肿瘤细胞中ER和PR同时高表达；不完全反应型－HR低表达或ER、PR之一无表达；无反应型－无法检测出HR表达。ET对肿瘤预防及DCIS都有效果，所以在部分很低危的浸润性导管癌患者可考虑单用。ET高反应及不完全反应患者可据HR及危险度分级来考虑是否增加化疗。原发灶＜1cm且LN阴性患者曲妥珠单抗不作为常规，尤其是ET高反应或不完全反应型患者。据已有的临床证据，曲妥珠单抗应与化疗同时应用或在化疗结束后续贯应用，但有专家同意将来曲妥珠单抗可以先于化疗使用或不与化疗同时使用。表1 乳腺癌全身治疗选择依据（略）
2007年St. Gallen乳腺癌会议关于可手术乳腺癌危险度分为低危、中危和高危三级。（1）低危：淋巴结阴性且具有下列特征：pT≤2cm，Ⅰ级;没有广泛的肿瘤周围脉管浸润；ER和／或PR（＋）；无HER2／neu基因扩增或蛋白过表达；年龄≥35岁。（2）中危：淋巴结阴性且至少具有一项下列特征：pT＞2cm，Ⅱ－Ⅲ级，有广泛的肿瘤周围脉管浸润，ER和／或PR（－），HER2／neu基因扩增或蛋白过表达，年龄＜35岁；淋巴结阳性（1～3枚）且具备以下特征：ER和／或PR（＋），无HER2／neu基因扩增或蛋白过表达。（3）高危：淋巴结阳性（1～3枚）且ER和／或PR（－），或HER2／neu基因扩增或蛋白过表达，或淋巴结阳性≥4个。部分专家认为pT1a及pT1b期且淋巴结阴性的肿瘤，即使组织学分级较高和／或患者年龄较轻，都应视作低危；在淋巴结阴性的患者中，广泛的肿瘤周围脉管浸润使疾病危险度增加，但在淋巴结阳性的患者中无这一影响；部分肿瘤如髓样癌或乳腺大汗腺癌，即使HR无表达也可视作低危；HER2／neu基因扩增或蛋白过表达需要由可信的免疫组化法或FISH法来检测；中危患者包括淋巴结阴性及1～3枚淋巴结阳性的患者。
2 乳腺癌辅助化疗的方案及策略
当前国内外乳腺癌辅助化疗方案众多，不同国家和不同的临床中心各有其倾向性。但是近年来由于多项大宗多中心临床试验结果的发布，趋于一致的看法是蒽环类及紫杉类药物对于乳腺癌有着良好的疗效，目前绝大多数化疗方案都是以蒽环类或紫杉类为主的联合化疗方案，或是蒽环类药＋紫杉类药组成的联合方案［6～7］。截至目前包括SABCS、ASCO BCS以及St. Gallen乳腺癌会议等重要学术会议所达成的共识认为：上述两大类联合方案中尚无任何一种联合化疗方案被认为优于另外一种，更无一种联合化疗方案被推荐为首选方案，常用的几种方案如AC、CEF、FEC100、TAC／TEC等都显示出良好的疗效。
2008年SABCS会议上，一项大型多中心临床研究NSABP B-30首次公布了结果。该研究直接比较TAC×4周期、TA×4周期、AC×4周期→T×4周期三组方案，主要目的一是评估序贯应用（AC→T）是否较联合应用（TAC）能进一步改善DFS和OS，二是评估TA是否与TAC及AC→T的疗效相当。结果显示，AC→T组的DFS率与TAC组相比提高17%（P=0.006），与TA组相比提高20%（P=0.001），均具有显著性差异，而TAC组与TA组基本相当（P=0.58）。OS分析显示，AC→T组与TA组相比死亡危险降低17%（P=0.034），差异有统计学意义，与TAC组相比降低14%（P=0.086），差异无统计学意义，TAC组与TA组之间亦无统计学意义。亚组分析包括年龄、月经状态、肿瘤大小、腋淋巴结阳性数目及受体情况，均未影响上述结果。研究者认为，本研究中AC→T组的DFS优于TAC组，但应考虑到TAC方案治疗周期数仅为4个，并非常用的6周期标准方案，且两组的OS差异不明显，因此尚有待进一步探索。TA组的DFS率和OS率均低于AC→T组，但与TAC组基本相当，如果从生育功能及生活质量考虑，临床上也可选用TA方案。国内常用的可手术乳腺癌一线辅助化疗方案多为以上所列方案或是在此基础上加减。包括NCCN指南及几大著名乳腺癌学术会议／论坛的共识主张辅助化疗采用3周方案为宜，部分剂量密集化疗的临床试验，一方面未能给出令人信服的疗效优势，另一方面其伴随近期及远期不良反应不容忽视［8］。
辅助化疗的介入时机意见目前比较一致：可手术乳腺癌辅助化疗应在术后6～8周内开始［9］；化疗不宜与内分泌治疗同时进行，内分泌治疗应于化疗结束后序贯应用；放疗可以与化疗同时或在化疗结束后开始；曲妥珠单抗治疗可以与化疗同时或续贯应用，但应避免与蒽环类药同时使用［4］。辅助化疗应至少4周期，无论术前是否进行新辅助化疗以及新辅助化疗的周期数。
3 乳腺癌辅助化疗的不良反应及并发症处理
乳腺癌辅助化疗的近期不良反应多为化疗常见反应，包括胃肠道反应、骨髓抑制、脱发、静脉炎、粘膜炎、肝肾功能损害、心脏毒性及药物过敏反应，肺纤维化及神经毒性罕见。所有不良反应都可以根据NCI或WHO发布的AE分级标准评分，Ⅰ级AE可以密切观察或心理／安慰剂治疗，Ⅱ级AE应给予适当的药物处理，Ⅲ级AE需要严格的药物治疗及对症处理以至终止化疗，Ⅳ级则是极其严重可能导致病残甚至致死的不良反应，需积极抢救。
预防静脉炎及口咽黏膜炎等主要通过加强护理，先进的技术如PICC可以发挥良好的作用，一旦发生以上情况可以采用护理措施或药物。肝肾功能损害多为一过性及自限性，少数需要保护肝肾功能药物治疗。胃肠道反应为乳腺癌辅助化疗各种方案最常见的不良反应，多表现为恶心、呕吐以至腹泻，偶有导致急性胃粘膜病变而出血者，可以考虑常规给予多巴胺受体拮抗剂或5羟色胺阻滞剂，精神性呕吐可以于化疗前给予安定注射。脱发几乎发生于所有乳腺癌化疗患者，但凡方案中含有细胞毒性药物者都会引起脱发，但在化疗结束后一段时间可以重生，所以防止脱发的药物剂型或辅助用药意义不大。特别需要注意的不良反应是骨髓抑制及心脏毒性，严重者如处理不当可致残以至致死［10］。
化疗后骨髓抑制三系均可能出现，但常见者多为白细胞／粒细胞降低，而红细胞／血小板降低较为少见。红细胞降低至于中重度贫血者应予EPO注射或输注红细胞，中重度血小板降低可以注射巨细胞集落刺激因子或输注血小板。白／粒细胞降低可能导致发热、腹泻及各系统感染，一旦出现并发症可能导致更加严重的后果，所以化疗期间密切监测血象是必不可少的临床项目，一周至少复查1－2次血常规。化疗后出现白／粒细胞降低的时间窗一般为化疗后一周，部分敏感患者可能于化疗后第2或第3天即出现，部分药物导致的白／粒细胞降低可能出现于化疗后4周时。对于白／粒细胞降低<3×109/L通常采用G-CSF或GM-SCF注射，如<1×109/L需要预防性应用抗生素。目前NCCN指南建议乳腺癌患者预防性应用G-SCF，但ST. Gallen乳腺癌会议共识认为除了剂量密集型化疗外不应常规预防性应用，除了对预防性应用的效用存有争议外，G-CSF或GM-SCF注射后可能导致的骨髓增殖功能异常（MDS）及白血病需要足够的重视。
乳腺癌辅助化疗的心脏毒性主要见于应用蒽环类药物时，蒽环类药的心脏毒性主要是抑制心肌细胞代谢，常见导致心肌炎、心内膜炎及心律失常，故临床应用ADM总剂量不可超过550mg/m2，EADM总剂量不可超过1000mg/m2，化疗方案中含有蒽环类药物时避免与同样有心脏毒性的曲突珠单抗同时使用［11］。最新的报道显示蒽环类药物导致心脏损害的发生率10％～20％，严重的心脏损害最终将转归为扩张型心肌病以至心衰，一般于化疗后20年左右出现［12，13］。除了总量控制外，蒽环类药化疗时联合营养药物以及心肌保护剂右丙亚胺可能有助于减轻心脏毒性［14］。
乳腺癌辅助化疗的远期影响除了心功能损害外，还存在继发肿瘤及性生殖功能损害。常见的第二肿瘤有急性髓性白血病、淋巴瘤等，鉴于乳腺癌良好的治疗效果及较长的生存时间，这个问题应该引起重视［15］。性生殖功能损害问题国内研究较少，与国人观念有关，理应日益重视［16］。
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