新生儿缺氧缺血性脑病发病机制及其治疗进展
【关键词】 新生儿缺氧
新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemic encephalopathy,HIE）是指在围生期缺氧窒息，导致脑的缺氧缺血性损害。HIE不仅严重威胁新生儿生命健康，并且是我国伤残儿童重要病因之一。据统计，我国每年活产婴1 800万～2 000万，窒息发生率为13.6 %，在窒息患儿中，发生不同程度伤残者为15.6 %，每年约有30万残疾儿童出现［1］。重度窒息约有60 %～80 %发生HIE，其病死率和神经系统后遗症约为30 %～40 %［2］。本文就HIE的发病机制和进展进行阐述。
1 发病机制
1.1 缺氧缺血时脑细胞能量代谢衰竭导致脑损伤
新生儿脑组织代谢最旺盛，脑的耗氧量占全身耗氧量的50 %。脑在缺氧缺血时，细胞内氧化代谢障碍，此时只能靠葡萄糖无氧酵解产生能量，糖酵解作用增加5～10倍，大量丙酮酸被还原成乳酸，乳酸在脑细胞内堆积，致脑细胞内的酸中毒和脑水肿快而且严重。缺氧时，脑细胞的ATP和磷酸肌酸很快减少，使细胞能量来源不足，致细胞膜离子泵功能受损，不能维持细胞内外离子差。K+、HPO4-和Mg2+自细胞内渗出，Na+、Cl-、Ca2+和H2O进入细胞内，脑细胞肿胀，代谢障碍，造成神经元细胞损伤、凋亡和死亡［3］。
1.2 缺氧缺血时脑血管自主调节功能障碍导致脑损伤
缺氧缺血可导致脑血管周围的星状细胞水肿和血管内皮水泡样肿胀，使管腔变狭甚至闭塞。脑血流恢复后，血液仍不能流至这些缺血区，造成脑实质不可逆损害。此外，缺氧使脑血管自主调节功能破坏，脑的小动脉失去对灌注压和二氧化碳浓度的反应能力，形成压力被动性脑血流。当血压降低时，脑血流灌注量减少，导致动脉边缘带的缺血性损害，称作分水岭梗死［4］。
1.3 兴奋性氨基酸的神经毒性导致脑损伤
谷氨酸是脑细胞中最主要的兴奋性氨基酸（EAA）。当缺氧缺血时，突触前神经元释放大量谷氨酸，而且伴有谷氨酸的回摄取机能受损致再摄取能力降低，使突触间隙内谷氨酸大量堆积，谷氨酸不仅自身可引起神经元的坏死，而且诱导Na+和Ca2+内流，当过度激活突触后的谷氨酸受体时，造成细胞肿胀、凋亡甚至坏死［5］。
1.4 自由基导致脑损伤
神经组织的细胞膜是以双分子层的多价不饱和脂肪酸为骨架，多价不饱和双键易受到自由基的攻击，引起脂质过氧化损害，生成有毒的脂质自由基（LOO-）和脂质过氧化物。脑缺氧缺血达到一定程度的时限时，恢复血供反而加重病情。这意味着脑损伤不仅发生于缺氧缺血当时，而且在恢复供氧及侧支循环重建后，使脑损伤症状加重，这种现象称为再灌注损伤，是由于氧自由基大量产生的结果［6］。再灌注致脑损伤过程中，一般认为不完全性缺血脑损伤较完全性缺血更严重。脑缺血灌注损伤的程度与再灌注前脑缺血时间有关，脑缺血30 min后再灌注大部分是可逆的；若缺血60 min后再灌注，则可加重损伤，甚至向不可逆的方向发展。再灌注后2～3 h为最严重时期，以后则下降［7］。Vannucci等［8］指出，由于缺氧缺血时自由基大量产生，可导致脑组织生物膜裂解，血脑屏障破坏和脑水肿加重而加重脑损伤。一氧化氮（NO）是目前人们非常关注的一种简单的且不稳定的自由基，是一种无色微溶于水的气体，易被氧化破坏，形成硝酸盐和亚硝酸盐，具有强大的毒性。NO还有介导谷氨酸的毒性作用［9］。
2 诊断标准
2004年11月修订的HIE诊断标准［10］，包括：①有明确的可导致胎儿宫内窘迫的异常产科病史，以及严重的胎儿宫内窘迫表现（胎心<100/min，持续5 min以上）和（或）羊水Ⅲ度污染；或在分娩过程中有明显窒息史；②出生时有重度窒息，指Apgar评分1 min≤3分，并延续至5 min时仍≤5分；或出生时脐动脉血气pH≤7。③出生后不久出现神经系统症状，并持续24 h以上；④排除电解质紊乱，颅内出血和产伤等原因引起的抽搐，以及宫内感染，遗传代谢性疾病和其它先天性疾病所引起的脑损伤。同时具备以上4条者可确诊，第4条暂时不能确定者可称为拟诊病例。本诊断标准仅适用于足月新生儿HIE的诊断。
3 治疗进展
3.1 传统治疗
第一：要早治，最好起始于生后24 h内，最迟不超过48 h。第二：要有全局观念，全面维护机体内环镜稳定和各器官功能正常。HIE基本疗法可概括为“三维持”，“三对症”［11］。
三维持：①维持良好的通气、换气功能，使血气和pH值保持在正常范围。方法是保持呼吸道通畅、吸痰，重症患儿气管插管后使用新生儿复苏气囊辅助呼吸；酌情使用氧疗；酌情应用5 %碳酸氢钠纠正酸中毒。②维持循环系统正常功能，维持各脏器血流灌注，使心率及血压保持在正常范围。出现循环衰竭可用多巴胺5～10 μg/（kg·min）持续静滴。③维持血糖水平在正常高值，保持足够热量，维持电解质平衡，及时测定血糖、血钠、血钾及血钙，维持内环境稳定。
三对症：①抗惊厥治疗：应排除代谢紊乱所致的惊厥。药物首选苯巴比妥钠，负荷量15～20 mg/kg，3～4 min静注，12 h后给维持量5 mg/（kg·d）静滴，2次/d,共3～5 d。也可用10 %水合氯醛0.5 mL/kg，稀释后保留灌肠。②降颅压：20 %甘露醇可增加血容量而使颅内含水量一过性增加，因此主张用小剂量0.25～0.5 g/kg，每6～12 h 1次，3～5 d后停用。必要时可加速尿0.5～1 mg/kg。③消除脑干症状：当重度HIE临床出现深昏迷，呼吸节律异常，瞳孔改变，可应用纳络酮，剂量0.05～0.1 mg/kg加入10 %葡萄糖液静滴，1～2次/d，共3～5 d。
3.2 药物新进展
3.2.1 脑细胞代谢激活剂
此类药物对脑功能恢复有一定辅助作用，出生后24 h即可应用。①1，6-二磷酸果糖（FDP）:FDP可跨越细胞膜，包括血脑屏障，促进脑细胞的代谢调节功能［12］。用法：2.5 mL/(kg·d)静脉点滴。②胞二磷胆碱：可促进卵磷脂的合成，提高细胞膜抗自由基的功能，提高线粒体呼吸功能，改善脑代谢。用法：100～125 mg/d加入50 mL 10 %葡萄糖液体中静脉滴注，1～2 h滴完，10～14 d为1疗程，可连用2～3个疗程。③脑活素（丽珠赛乐）：可改善脑代谢，能通过血脑屏障，直接进入脑的神经细胞中，具有抗缺氧的保护作用。用法：5 mL/d,3～4 h静脉静滴，10～14 d为1疗程，可连用2～3个疗程。
3.2.2 中枢神经修复药物
单唾液酸四己糖神经节苷脂注射液（施捷因）临床研究证实能有效的控制因缺氧缺血所致的脑水肿，抑制兴奋性氨基酸神经毒性及神经细胞凋亡，降低因缺氧缺血所致的继发性损害，修复受损神经细胞。
3.2.3 兴奋性氨基酸抑制剂
脑组织缺氧缺血过程中，神经元末端会产生兴奋性氨基酸，到达神经突触，产生神经毒性坏死。兴奋性氨基酸抑制剂能够减轻脑组织损伤程度。
3.2.4 氧自由基抑制剂和清除剂
其可预防脑血流量降低，防止窒息时氧消耗，减少神经系统损害。常用的药物有：①环氧化酶抑制剂消炎痛；②黄嘌呤氧化物抑制剂羟吡唑嘧啶；③复方丹参注射液、维生素C及维生素E，以及人参、黄芪、川芎、红花、银杏叶、灵芝、三七等中药。④NO抑制剂。
3.2.5 神经生长因子
缺氧缺血后神经营养因子可以分泌不足,使神经元细胞受损,外源性神经营养因子可以使受损的神经元细胞得以修复。神经生长因子（NGF）就是一种最重要的神经营养因子。动物试验显示:NGF能减少脑组织白细胞介素-6的分泌,可能对缺氧缺血脑损伤有康复作用［13］。
3.3 实验性新疗法
3.3.1 高压氧（HBO）
HBO新生儿HIE机制为增加局部脑血流灌注和脑组织含氧量，改善脑细胞缺氧状态，同时激发脑细胞的活性和代谢，从而促进损伤的脑细胞修复。目前倾向于出生后2～3 d机体内环境稳定后应用,连用5～10次为1疗程。刘小红等［14］动物实验发现在脑缺氧缺血后的6 h之内，应用单次HBO（2.5 ATA,1.5 h）治疗，可以明显的改善大鼠缺氧缺血早期的病理变化和远期行为功能。而缺氧缺血12 h后HBO疗效不明显。因此认为HBO治疗的最佳时间窗口是在缺氧缺血后的6 h之内。HBO禁忌征：胎龄不满37周，低出生体重儿，有出血病变尚未止血者，一般状况差或有严重并发症者。
3.3.2 亚低温疗法
治疗机制主要为降低与改善脑细胞的能量代谢，降低细胞毒性因子超常释放，同时减轻氧自由基、炎症介质和过量兴奋性氨基酸对脑的损害，阻断细胞凋亡的作用［15］。缺氧缺血后给予持续72 h的亚低温治疗，神经保护作用显著。
3.3.3 基因治疗
基因调控在很大程度上决定细胞凋亡的发生与。因此，对调节基因进行有效的控制，可能会改变神经细胞凋亡的病理性进展。目前细胞凋亡的基因治疗还处于试验阶段。
HIE是新生儿时期危害最大的常见病，在围生期神经系统疾病中占有重要地位。由于发病自宫内开始，至生后又继续进展，既有缺氧缺血所致能量代谢障碍，又有再灌注损伤引起的病改变。在整个病理生理发展过程中，氧自由基损害、钙离子内流、兴奋性氨基酸毒性作用、细胞因子参与的炎性反应以及神经细胞死亡有关的各种基因，均起到一定的作用，加速和（或）加重神经细胞损伤，最后导致细胞死亡。在治疗上如能针对上述发病机制，采取有效措施，切断病理生理过程，防止细胞损伤加重，从而避免神经细胞死亡，达到减少和防止后遗症发生的目的。HIE的治疗必须坚持早治和立足全局的原则，坚持“三维持”、“三对症”的基本疗法，同时了解HIE治疗新进展。在临床工作中，可针对HIE发病的不同阶段，在综合治疗的基础上，分清主次，采取有力措施，有的放矢地进行治疗。
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