白细胞介素18在冠心病中的作用及意义
【摘要】 急性冠脉综合征(ACS) 与冠状动脉粥样斑块的不稳定性有直接关系。近年认为炎症反应与粥样斑块的发生、演进密切相关。CRP 可能是动脉粥样硬化病变进展过程中反映疾病演进的一个标志。本文将CRP对ACS心血管事件的预测价值以及意义做一分析。
【关键词】 白细胞介素 冠心病
炎症反应在动脉粥样硬化性疾病的形成、及缺血性心脏病的发生发展过程中，起着重要的作用。其中，一些炎症介质的作用非常重要。白介素18就是近年来比较重视的一类炎性介质，现就其在冠心病中的作用和意义做一综述。
1 IL-18的来源，结构，及功能
1991年有人从小鼠的肝脏提取液中分离到一种具有诱导TH1细胞产生IFN-r的分子量约为18KD的蛋白，当时命名为IFN-r诱导因子（IGIF）[1]。之后，VSHER等从鼠CDNA库中筛选到人IGIF基因，并在大肠杆菌中表达，因其序列及生物学功能与已知的细胞因子不同，1996年将其命名为白细胞介素18。
1.1 来源 在多种器官，组织和细胞中均可检测到IL-18mRNA，如胸腺，肝脏，脾脏。肾脏，胰腺，KUFFER氏细胞和活化的巨噬细胞。通过RT-PCR已发现40个不同的人类细胞系表达IL--18mRNA，而在单核巨噬细胞中高度表达，在T，B细胞很少或几乎不表达，说明IL-18主要由单核巨噬细胞产生，目前已经从CD34人脐血前体细胞扩增出的DC及小鼠和人骨髓来源的DC 中检测出IL-18mRNA的表达。[2]
1.2 结构 IL-18蛋白的特征是不具有通常的分泌蛋白那样的信号肽。24KD的PRO-IL-18被CASPASE-1切断，成为成熟的18KD的IL-18的活性蛋白。这表明，不具有CASPASE-1结构的细胞，可能不会引起具有活性的IL-18蛋白的分泌。IL-18的前体蛋白无生物活性。在氨基酸的一级结构中，IL-18与IL-1家族蛋白相似。IL-18的特征基序为F-X（12）-F-XS-S-X（2）-（EK）-X（2）-F-（LI）-X-C。IL-18与IL-1的同源性低。人的IL-18基因位于11q22，2q22S染色体。人与鼠的IL-18氨基酸64%同源。[3,4,5]
1.3 生物学功能 （1）刺激T细胞增殖 mIL-18可在抗CD8单抗，半刀豆蛋白A（ConA）IL-2存在下，刺激小鼠T细胞增殖，经抗CD3单抗作用的人T细胞IL-18刺激可增殖，并呈剂量依赖性。（2）增强Th1及NK细胞毒活性 IL-18选择性的扩增Th1克隆FasL介导的细胞毒作用。而对Th0及Th2细胞不起作用。IL-12可以和IL-18 起协同作用，IL-18刺激T细胞的产物IFN-r可以增加Fas表达。因此，IL-18在免疫系统和某些疾病状态的自身调节中起作用。当IL-18作用于NK细胞时，NK细胞也可以上调FasL表达，并对Fas阳性靶细胞表现出更强的杀伤作用。在IL-18敲除的小鼠，NK细胞活性和Th1反应都大为下降，在IL-12敲除的小鼠也有类似的结果。（3）参与细胞因子的生成 在抗CD3单抗存在下，mIL-18显著刺激鼠Th1细胞产生IFN-r，其量比mIL-12诱导产生的高许多。IL-18与IL-12对IFN-r的诱导有协同作用。而IL-18的活性不依赖于IL-12。应用富集的人T细胞，经抗CD3单抗刺激，加入rhIL-18 48小时后，IFN-r和GM-CSF的产生显著增加，并呈剂量依赖性。IL-18还可以增加IL-2的产生。所以认为IL-18在Th1型免疫反应中起重要作用。[6]
2 IL-18在冠心病中的作用和意义
2.1 IL-18在ACS中显著升高 动脉粥样硬化病变是一种炎症性疾病，而IL-18是一种有力的炎症前介质，主要由斑块内的单核-巨噬细胞产生，可以有力的激活T细胞和巨噬细胞，而这两种细胞又于人类的粥样硬化斑块的形成和发展密切相关。IL-18可以和IL-12 协同诱导T细胞产生 IFN-r，还可以诱导杀伤细胞和巨噬细胞产生IFN-r，而IFN-r可以刺激内皮细胞释放黏附分子，导致炎性细胞，介质在局部聚集，并且抑制SMCs合成胶原，致使粥样斑块的纤维帽变薄，而脂质内核依然较厚。致使斑块的不稳定性加剧。[7]在载脂蛋白E基因敲除的小鼠IFN-r的受体明显降低，它的粥样硬化斑块的损伤范围明显减少，胶原含量明显增加，斑块趋于稳定。另外，IL-18还可以通过在心肌细胞中增加黏附分子的释放，和炎症介质如IL-1B， IL-8，TNF-a，NO的产生来加重炎症反应。这些都可以导致ACS的加剧。同时，IL-18还可以上调膜FasL的表达，导致Fas介导的心肌细胞的凋亡，使心肌细胞大量丧失。最后，IL-18还可以作为抗血管性恢复因子，影响缺血时心肌血管的再生。从而导致心力衰竭。[8,10]
Wallet依赖有无症状及有无斑块溃疡将22份颈动脉粥样斑块分为两组，两组间的危险因素包括年龄，有无糖尿病，高脂血症等均无明显差异。结果显示，IL-18的含量在有症状组较无症状组高3倍，有斑块溃疡组IL-18的浓度亦明显升高。这表明IL-18的高度表达与斑块的不稳定性间存在明显的相关性。[9]Wallet对53名患者的研究指出，IL-18的浓度在UAG组AMI组均高于正常对照组和SAG组，而UAG组与AMI组间IL-18的浓度无明显差异。KILLOH等报道，AMI患者血浆中IL-18的浓度明显增加，并且与心肌损伤的严重程度密切相关。[11]
2.2 IL-18是一种有力的独立的冠心病性死亡的预测因子 IL-18在先天和后天免疫中扮演着重要的调节者的角色，现在有有力的实验的数据支持这一假设。既有一全新的途径在导致动脉粥样硬化和斑块的不稳定。包括IL-18的受体，配体二联体。IL-18已经被证明，在UAG患者中IL-18mRNA在粥样硬化斑块损伤处明显升高，而且，在体外实验，刺激IL-18在内皮细胞或平滑肌细胞上的受体，引发致动脉粥样硬化的相关过程。例如，刺激IL-6。IL-8和黏附分子，基质金属蛋白的释放。有报道，加用IL-18可以导致动物模型中粥样损伤范围的扩大和损伤的加重，以及与损伤相关的T细胞的数量的增加。所有这些在IFN-r缺乏的小鼠体内均未表现，有力的支持了IFN-r独立途径的作用。而且，抑制IL-18的IL-18结合蛋白已经被证明可以减少损伤的程度，改变斑块的结构，使斑块趋于稳定，减少炎症细胞和脂质沉积，增加平滑肌细胞和胶原含量。stefn通过对1229名稳定性和不稳定性心绞痛患者进行了为期3年的研究，结果表明，IL-18是一种炎症和坏死的标志物，是心血管疾病的一种危险因素。STENF发现在发生心脏意外的患者血浆当中，IL-18的浓度明显高于未发生心脏意外的患者。IL-18的浓度与心血管事件的发生呈明显的正相关关系，在不稳定心绞痛患者中，IL-18的浓度越高，发生心血管事件的概率越高，而且，无论是否有目标血管的再生，IL-18与心血管事件间的这种关系一直存在。
另外，stefn还发现IL-18还是缺血性心脏病的一个独立危险因素。首先，在stefn的实验中，尽管在CRP，IL-6，纤维蛋白原之间表现出适度的相互依赖关系，而IL-18所表现出的是比较弱的与上述严炎症介质的相关性。第二，CRP，IL-6，纤维蛋白原的诊断价值在调整了射血分数后有所减弱，而IL-18的作用却未受影响，用COX回归同时分析CRP，IL-6，纤维蛋白和IL-18四种介质，发现，调整其他三种介质不会影响IL-18与心脏事件的关系，表明IL-18是一种独立的危险预测因素。[12]
3 几种炎症介质的关系
3.1 几种损伤型炎症介质的关系 近年来，对于炎症反应在粥样硬化发生，，变化，不稳定化中的作用日益受到重视，CRP，IL-6，IL-12，IL-18等炎症介质在粥样硬化斑块的形成，发展，不稳定化过程中均起到重要的作用。都是斑块病变加重的重要介质。它们之间也存在一些相互的作用。HARUYO[15]通过对131名UAP和SAP患者的研究表明，CRP水平与IL-18，IL-12，IL-6呈明显的正相关。IL-12的水平也与IL-18的水平呈明显的正相关。IL-18与IL-12相互协同激活T-helper1细胞，并且使T-helper1细胞大量产生IFN-r。IL-18也可以在没有IL-12 的情况下，诱导激活T-helper2细胞。IL-10是一种有力的抗炎因子，主要由TH2淋巴细胞和巨噬细胞分泌。它可以抑制细胞间的许多过程，在粥样硬化斑块的形成，破裂以及血栓形成的中扮演重要的角色，他可以诱导核因子-KB的激活，金属蛋白的产生，组织因子和环加氧酶的释放，以及细胞死亡。一些研究表明在人类的心肌缺血/再灌注损伤和心肺分流中均有IL-10的释放入血。另外，在人类早期的粥样硬化斑块中也有IL-10的释放。而且高水平的释放与细胞死亡的明显降低和iNOS的释放密切相关。
3.2 与抗炎因子IL-10 的关系 IL-10由Th2淋巴细胞和巨噬细胞分泌，它可以有力的抑制单核细胞的反应。还可以减少激活的巨噬细胞对动脉壁的浸润等减轻粥样斑块的炎症反应，并可诱导平滑肌细胞增生。MALLET[16])报道，在IL-10缺乏的C57BL16J小鼠，粥样硬化斑块形成的易感性明显增加，而在体内转移入IL-10的小鼠，则粥样硬化斑块的损伤范围明显减小。YANG的研究表明内源性IL-10可以调节梗死的范围和死亡率。这些表明IL-10是一种保护性炎症介质，它可以促进斑块的稳定。近年来的研究表明，IL-18 不仅不能诱导IL-10的产生，还可以抑制ConA活化的外周血单核细胞表达IL-10。这些又可以使炎症反应加强，斑块的不稳定性加剧。
展望 正如上文所述，IL-18的高低也与冠心病心梗后心肌的损伤程度密切相关。我们的目的是通过对IL-18以及血流动力学的监测，找到一组能够准确预测心梗预后的指标。为临床的诊治提供重要的。对心梗后心肌损伤的机制进行进一步的探讨。
参 考 文 献
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