神经妥乐平治疗急性脑梗塞的疗效观察

【关键词】  神经

    摘 要：目的：研究神经妥乐平急性缺血性脑卒中的可行性和有效性。方法：对50例发病48h内，神经功能评分<80分，病灶面积>2.25cm2的急性颈内动脉梗塞的患者进行随机分组试验（神经妥乐平治疗组31例，对照组19例）。测定治疗前后不同阶段神经功能缺损评分、日常生活能力、CT病灶面积和平均CT值，并进行统计学分板。结果：治疗组神经功能改善率为64.5%，对照组为31.6%；11d时梗塞水肿面积治疗组已缩小28.8%，且平均CT值明显提高，改善程度明显优于对照组。结论：neurotropin可作为治疗急性缺血性脑卒中和缺血性脑水肿的有效方法。

    关键词：  缺血性脑卒中；   脑水肿；  神经妥乐平

    Observation on Treatment of Neurotropin to Ischemic Stroke

       Abstract：Objective： To study the feasibility and efficiency of neurotropin in treatment to patients with acute moderate and severe ischemic stroke.Method： Randome control trial of Neurotropin was performed in 50 patients admitted within 48h after acute internal carotid artery infarction.As neurological deficits score(Europe Stroke Scale,ESS) <80 and the area of infarct and edema area>2.25cm2 all patients were divided in neurotropin group(31)and control group(19).we evaluated,ability of daily living(ADL)-Bar-thel index,and the size and average CT density of infarct and edema area. Result： The percentage of improved patients(complete and partial recovery)reaches 64.5% in the neurotropin group and 31.6% in the control group.The size of the infarct and edema area on CT scan significantly reduced only in the neurotropin group after treatment,which reduced to 28.8%on dll.the average CT density in the neurotropin group improved much more than in the control group.Conclusion： Neurtropin can be used as an effective therapy in acute ischmic stroke and ischemic cerebral edema.

    Key words：  Ischemic stroke;   Cerebral edema;   Neurorpin

    神经妥乐平是从事先接牛痘病毒疫苗兔的皮肤中提取的非蛋白物质，广泛应用于疼痛性疾患以及变态反应性疾病的治疗。近年来通过进一步的药理研究及动物实验发现神经妥乐平 具有特异性抑制变态反应时激肽的释放作用［1］,使缺血性脑水肿得以减轻，并且使神经细胞内的钙含量明显减少［2］,同时发现神经妥乐平对于免疫细胞介导的病态神经细胞具有修复作用，尤其是能通过调节神经细胞膜的钠―钾泵，对缺氧状态下神经细胞膜电位的去极化起抑制性调节作用，而起到对神经细胞膜稳定作用［3］,为缺血性脑卒中的治疗提供了依据。本研究是为了观察神经妥乐平治疗急性缺血性脑卒中的确切疗效。

    1 资料与方法

    1.1 病例选择

    1.1.1 入选标准：发病48h以内，经CT确诊的中至重度颈内动脉系统的脑梗塞患者，包括动脉硬化性硬塞和心源性栓塞；年龄≤80岁，神经功能缺损评分（欧洲入卒中量表―ESS）<80分；梗塞灶面积>2.25cm2。

    1.1.2 排除标准：神经功能评分中有关意识水平评分≤4分；发病3d重复头颅CT未见病灶或属腔隙性或出血性梗塞；以往有脑卒中后遗症状或此次发病对应偏瘫侧的脑部原已有梗塞灶者：发病前或发病时已有可能对试验结果造成影响的治疗如激素、利尿剂、高渗性脱水剂及溶栓、抗凝、降纤等治疗者。

    1.2 用药方法：入选病例共50例，男23例，女27例，年龄50～80岁；随机分为神经妥乐平治疗组（31例）和对照组（19例），两组患者年龄、性别、发病时间、病理分类和伴发疾病无统计学差异。治疗组：即用6安瓿神经妥乐平（每安瓶3.6U，日本脏器公司，批号IM005）静脉推注，然后用10安瓶分上下午2次静脉推注，注射速度>5min,共10d（即106安瓿为一疗程），基础用药：维脑路通针剂200mg加入5%葡萄糖25ml静脉滴注，1次/d，共21d；对照组用同等剂量的生理盐水静脉推注，基础用药相同。

    1.3 观察指标：①既往史及伴发疾病。②神经功能缺损评分，根据欧洲卒中评分量表一ESS，治疗前及用药d7、d11、d21各观察1次。③日常生活活动（ADL）量表（Barthel指数），发病前及治疗21d各观察1次。④CT病灶面积和平均CT值。采用CT机上专用软件分别在入院时和发病d3、d11、d21各检测1次。⑤副反应监察，在整个治疗过程中随时观察，包括常规血化验。

    1.4 CT病灶改变评定标准：病灶缩小程度ST=S1-S2(S3)/S1×100%; S1为发病第3d病灶面积，S2和S3分别为和11d和21d时病灶区面积。SR≤5%为无明显改变，SR>5%为有改善。梗塞区低密度程度=病灶区平均CT值/对侧大脑半球相应部位平均CT值×100%；密度增加程度MR=MR2(MR3)-MR1; MR1为发病第3d病灶区低密度程度，MR2和MR3分别为发病第11d和第12d同一病灶范围区低密度程度；MR≤4%为无明显改变，MR>4%有改善。

    1.5 统计学分析：应用配对t检验及X2检验，等级资料采用Ridit检验。

    2 结 果

    2.1 神经功能及生活能力评定：用药后7d、11d、21d神经功能评分显示，治部组用药前后有明显的差异（表1），31.6%，两组有显著的差异（P<0.01）。治疗后21d生活能力评定比较，部分和完全恢复者，神经妥乐平组为61.3%，对照组为30.1%，反映出与神经功能缺损的改善率相一致的结果。

    2.2 CT病灶改变：用药后11d，组病灶平均缩小28.8%，对照组不但没有缩小反而有所扩大，两组相比差异显著（表2）21d后再次测定治疗组病灶面积进一步缩小达41.5%，虽然对照组与发病第3d病灶面积相比缩小32.7%，但改善程度仍低于神经妥乐平组。治疗11d、21d后，两组的低密度程度均有提高，但治疗组较对照组有更大改善，特别在11d时有显著性差异（表2）。两组的临床结果与CT对病灶的大小和平均CT值的评价之间虽然表现出一定的相应变化，但经相关性检验并不呈等比的变化。神经妥乐平治疗组中1例出现湿疹，其它副作用发生频率，两组无统计学差异。两组中各有一例死亡，均为心源性栓塞，发病时均有心肌缺血表现。神经妥乐平组的死亡者为入选第2d死于急性左心衰，对照组死亡者为入选第10d死于急性左心衰和严重的肺部感染，两组死亡率无明显统计学差异。

    表1 神经功能评分治疗前后比较（略）

    表2 治疗后梗塞水肿面积和低密度程度改善率的变化（略）

    3 讨 论

    缺血性脑卒中发生后，除缺血中心坏死区无法逆转外，周围半暗区的神经元在急性期尚未死亡，但如果因缺血所至的一系列病理变化得不到及时扭转，这些半暗区神经细胞将逐渐走向死亡。因此如何控制病理反应，保护这些神经细胞并促便神经功能恢复是缺血性脑卒中治疗中的重要课题。缺血性脑卒中后，脑水肿逐渐产生并在24-48h内达到高峰，水肿区的神经细胞可因水肿时间、程度的影响而遭破坏，其水肿的主要类型是血管源性的，所有的递质都是炎性的，缓激肽被证明与血管源性脑水肿发病机理有关，它直接和间接地激活了磷脂酶A2、C，使花生四烯酸释放产生自由基和形成二十烷，导致血管源性脑水肿的形成及血脑屏障的破坏。后者一般认为发生在缺血后4h，在4～7d达到高峰，并且持续20d左右。神经妥乐平特导性地抑制了血浆血管舒缓素-激肽系统的活性并进而抑制了缓激肽的形成，但不影响伴随的组胺、5-羟色胺和前列腺素E2的释放［1］，同时由于其对神经细胞膜的钠- 钾泵和膜电位的调节作用及抑制钙内流的作用［2，3］，从而遏制了缺血性脑卒中理变化的、保护了受缺血影响的神经胞。基于上述的病理和药理机制，所以我们此次选择了发病48h内急性缺血性脑卒中的病人作为观察对象，并进行21d的跟踪观察，同时禁止了某些作用可能类似的药物，如激素、脱水剂、钙离子拮抗剂，以及改善循环的一些特殊治疗，如溶栓、抗凝、降纤等，保证了结果的客观性。尽管由于种种原因，我们未能进行双盲对照研究，但根据此次的随机开放试验的结果，在神经功能缺损的改善方面和梗塞水肿区面积缩小方面结果与De Reuck等所作的双盲对照结果相一致，即神经妥乐平组比对照组临床结果有明显的改善，CT图像上梗塞水肿区面积有明显的缩小。在CT值观察方面，由于欧洲观察的部位是低密度区域中心即中心坏死区，故治疗前后两组均没有改变。而我们观察的是病灶区域的平均CT值，故治疗前后两组均有不同程度的改善，面神经妥乐平组改善更明显。尽管两组的死亡率不同，但神经妥乐平组并没有使其显著降低，另一方面毕竟神经妥乐平的治疗并不能阻止再一次中风和伴发疾病的发生。特别是对于死亡的心源性栓塞患者来说，其再栓塞和发生心衰的可能性相对大。本研究发现，神经功能必善程度与CT上病灶的改善程度并不呈完全一致相关性。这一点与欧洲的结论有所不同，可能与我们选择病灶部位未详加分组有关。另外在副作用方面，神经妥乐平组有1例发生局部湿疹，是否与药物有关，尚不能肯定。总之，通过这项研究我们认为神经妥乐平在治疗缺血性中风方面肯定有效，特别在减轻脑水肿方面疗效更加确切，并经CT观察得到证实，如果我们能选择发病<6h或<3h病人为观察对象，并进行双盲对照研究，相信会更加客观而有价值。

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