黄连素的药理作用和临床应用新

黄连素又称小蘖碱，是从黄连、黄柏等中药中提取的生物碱，作为清热解毒及抗菌药物为人们所熟知。动物实验及临床疗效观察发现，黄连素还具有降低血压，降低血脂，降低血糖，降低血小板聚集率，降低血粘度，有高血压、心律失常、心力衰竭和2型糖尿病等作用，本文对其药理作用和临床应用的新进展作一综述。
1 抗心律失常作用
近年来较多临床研究报道黄连素的抗心律失常作用。戴海鹰等报告 ［1］ 应用黄连素治疗室性早搏120例，治疗后显效50例，有效46例，总有效率80%;患者服药前每分钟平均室性早搏15.98±9.85次，治疗后减少到6.87±9.81次，差异有显著性（P<0.01）。万青用黄连素治疗多种原因所致的早搏89例［2］ ，总有效率为78.7%，其中治疗室性早搏有效率71.4%，治疗房性早搏有效率87.5%，治疗房室连接区早搏有效率81.3%。刘洪敬等对40例快速心律失常患者应用黄连素进行治疗 ［3］ ，显效11例，有效16例，总有效率为67.5%;疗效出现时间最早1天，最迟10天，平均4天左右。黄伟民应用48h动态心电图观察黄连素治疗100例室性心律失常 ［4］ ，显效率38%，有效率62%，全组早搏的总平均值从452±421.8次/h降至271±352.7次/h。韩芳化等回顾性了20年来采用黄连素治疗2000例室性早搏的疗效 ［5］ ，以同期未用黄连素而用其他抗心律失常药物慢心律、乙胺碘呋酮、心律平、利多卡因和心得安等治疗室性早搏2000例为对照组，结果显示，治疗组有效率为84.9%，对照组为84.4%，2组比较差异无显著性（P>0.05），表明黄连素具有和其他抗心律失常药物相同的疗效。黄连素抗心律失常的作用机制尚未完全明了，动物细胞电生实验显示，黄连素可使豚鼠心室肌动作电位时程增宽（以2相为主），有效不应期延长。黄连素分别延长心房、心室ERP和功能不应期，而对心房、心室相对不应期无影响。延长心肌APD及ERP，增加ERP/APD比值，有利于打断折返环和使之不易形成，这可能是黄连素抗心律失常的主要机制。其细胞水平的作用机制，可能与促进钙离子（Ca 2+ ）跨膜内流有关。此外，研究还发现黄连素对血小板和血管平滑肌的α受体的抑制作用也有助于室性心律失常的控制。
黄连素用于抗心律失常的剂量稍高于用作抗菌药物时的剂量，需0.4～0.6g/次，3～4次/d，2～4周为1疗程。黄连素治疗过程中，少数患者出现上腹部不适、便秘、腹泻等副作用，但症状轻微，不影响生活和治疗。血常规、尿常规和肝功能均无异常改变 ［1］ ，虽然部分患者的窦性心律有轻度减慢，但治疗前后平均心率经统计学检验并无显著变化，这提示在成人，黄连素每日1.2～2.0g的剂量对窦性冲动形成和释放无明显影响，对各传导系统的传导亦未见不良影响。在与用慢心律、乙胺碘呋酮、心律平、利多卡因和心得安等其他抗心律失常药物治疗的患者作对照的观察中发现 ［5］ ，黄连素治疗组2000例患者发生恶心、胃部灼痛、腹泻等副作用84例，发生率为4.2%;而用慢心律、乙胺碘呋酮、心律平、利多卡因和心得安等药物治疗的2000例患者中，发生胃肠道反应、心动过缓、传导阻滞、头昏、头痛、咳嗽等不良反应共256例，发生率为12.8%，2者比较差异有极显著性（P<0.001）。口服给药安全简便，可较长期服用，这些优点是其他抗心律失常药物所无法比拟的。但黄连素不适宜静注、静滴和肌注，这就限制了黄连素在紧急抗心律失常情况下的应用。
2 抗心力衰竭作用
黄艳华等应用黄连素口服治疗充血性心力衰竭78例 ［6］ ，另设对照组40例。对照组按原发病治疗外，根据心衰情况给予利尿剂和强心剂等药物治疗;治疗组在此基础上加用黄连素0.4～0.6g/次，3次/d。治疗1周后，治疗组显效27例，有效30例，总有效率73.1%;对照组显效10例，有效12例，总有效率55.0%，治疗组总有效率明显高于对照组（P<0.01）。黄连素治疗组起效时间（2.87±1.12d）比对照组（4.68±1.56d）快（P<0.01），治疗组平均收缩压由136.5±28mmHg（1mmHg=0.133kPa）降至112.2±20.6mmHg，舒张压由96.5±57.3mmHg降至74±15.4mmHg，心率由110.40±14.52次/min降至82.21±9.21次/min，治疗前后比较差异均有显著性（P均<0.01）。顾中浩对用洋地黄类和利尿剂无法控制或有洋地黄禁忌的充血性心力衰竭患者用中西医结合方法治疗，取得满意疗效 ［7］ 。58例患者随机分为2组，均停用强心苷与利尿剂。除继续进行综合性基础治疗外，对照组给予多巴酚丁胺，以3.5μg/kg·min的速度加入5%葡萄糖注射液500ml中静滴，1次/d，14天为1个疗程。治疗组除上述治疗外，增加生脉饮10ml/次和黄连素0.8g/次，3次/d口服，14天为1个疗程。结果显示，治疗组总有效率93.10%，对照组总有效率80.39%，治疗组疗效显著优于对照组（P<0.05）。徐雄鹰用黄连素及硫酸镁注射剂联合治疗慢性充血性心力衰竭 ［8］ ，治疗组31例，对照组25例;2组均选用利尿剂、强心苷类等综合治疗措施，治疗组在此基础上加服黄连素0.3～0.6g/次，3次/d，硫酸镁注射液2.5～5g加入10%葡萄糖注射液250ml静滴，1次/d，疗程7天。结果显示，治疗组显效22例，有效7例，总有效率93.5%;对照组显效10例，有效7例，总有效率68.0%;两组比较差异有显著性，表明充血性心力衰竭患者在常规治疗的基础上加用黄连素和硫酸镁，可显著提高疗效。
促进钙离子内流很可能是黄连素增加心肌收缩力的作用机制。黄连素可能通过增加心肌细胞内环磷腺苷（cAMP）浓度，并由cAMP介导钙离子内流，从而使心肌收缩力增加。黄连素还可通过阻止钾离子外流，延长动作电位时程，使慢通道开放时程延长而增加钙离子内流，使心肌收缩力增加。临床观察显示，黄连素充血性心力衰竭近期内有一定疗效，安全简便，但对危重症患者或应用黄连素无效时，应及时采取其他治疗措施。3 治疗病态窦房结综合征病态窦房结综合征是以窦房结起搏功能及其周围组织传导功能障碍为主要病理生理特点的一组临床综合征。吴林根以黄连素与钙剂伍用治疗病态窦房结综合征取得一定疗效 ［9］。21例患者在停用一切影响心率、心律的药物2周后，口服黄连素0.5～0.8g/次，3次/d，1周后加用10%葡萄糖酸钙注射液10ml，稀释后静滴8～10天。结果显示，治疗后最长窦性R-R间期、最短窦性R-R间期分别由（1.86±0.42）s、（0.76±0.15）s缩短至（1.67±0.63）s（P<0.05）、（0.66±0.10）s（P<0.01）。24h平均心率、24h总心搏数分别由（53.20±5.63）次/min、（73974.60±8234.85）次增至（55.73±5.05）次/min（P<0. 05）、（78934.00±7194.21）次（P<0.01）。≥2s的长R-R间期由（2.79±1.54）s缩短至（2.22±1.17）s（P<0.05），长R-R间期发作次数由（16.60±12.70）次减少至（5.38±5.10）次（P<0.01）。11例有持续较长时间的交界区逸搏心律者，其中7例交界区逸搏心律消失。

窦房结的自律性与钙离子内流速度有关，凡能使钙离子内流加速的因素均可使其自律性提高。黄连素可能是通过阻止钾离子外流，延长动作电位时程，使慢通道开放时程延长而增加内向钙离子内流的变化。也可能通过增加心肌细胞内cAMP浓度，并由cAMP介导钙离子内流，从而使窦房结的自律性提高，心率增快。由此可见使用黄连素后血浆钙离子进入窦房结P细胞内才有可能提高其自律性，推测这可能是黄连素与钙剂伍用使病态窦房结综合征患者窦房结功能有所改善的原因。
4 抗血小板聚集，防治高粘血症
黄伟民等为了观察黄连素对血小板聚集率的作用，对181例血小板聚集率增高的患者进行了治疗试验 ［10］ 。结果表明，160例血小板聚集率增高患者给予黄连素1.2g/d，分4次口服，有效率达95%，与21例应用潘生丁（150mg/d）和阿司匹林（0.3g/d）治疗的高聚集率患者比较，疗效相当。冯栓林等应用黄连素和阿司匹林分别治疗60例患者 ［11］ ，结果显示，黄连素和小剂量阿司匹林的抗血小板聚集作用有效率分别为95.0%和90.0%，使血小板最大聚集率下降幅度分别为35.03±12.26和38.52±12.37，2组比较差异无显著性（P>.05）。黄连素组随机抽取高聚患者20例，检测其血小板内TXA 2 及cAMP含量。结果显示，血小板内TXA 2 含量显著降低、cAMP含量显著增高，提示黄连素通过作用于血小板的释放功能而发挥其抗聚集作用。杨安康等应用黄连素治疗37例高粘血症患者取得较明显的治疗效果 ［12］ ，患者口服黄连素，0.4g/次，3次/d，疗程30天。治疗期间停用其他降粘药物，治疗前后均检测血液流变学指标，结果显示，经黄连素治疗后患者全血粘度低切值、血浆粘度、红细胞压积和纤维蛋白原等血液粘滞度或流动性程度的指标均降低，经统计学处理，与治疗前比较差异有显著性（P<0.05）。 
5 降低血压，治疗原发性高血压
高血压是最常见的心血管疾病，是脑卒中和冠心病的主要危险因素。张思坦等报道［13］ 用黄连素治疗高血压82例，结果显示，Ⅰ期高血压有效率96.2%，Ⅱ期高血压有效率89.1%，Ⅲ期高血压有效率50%，总有效率达86.5%。魏银福等应用黄连素治疗高血压38例 ［14
］ ，其中Ⅰ期高血压26例，Ⅱ期高血压12例;治疗后显效19例，有效10例，有效率76.3%;患者平均收缩压由164.6±17.3mmHg降至136.8±14.3mmHg，下降27.6±12mmHg，（P<0.01），平均舒张压由102±12mmHg降至85.7±9mmHg，下降14.28±9mmHg（P<0.05）。黄连素治疗高
血压剂量为0.4～0.6g/次，3次/d，疗程30天。黄连素降血压作用的机制可能与通过抗胆碱酯酶而增强乙酰胆碱作用及扩张周围血管有关。黄连素可抑制胆碱酯酶活性，造成乙酰胆碱堆积，兴奋突触前膜M受体，抑制去甲肾上腺素释放，从而导致小动脉扩张，血压下降。此外，黄连素还可竞争性阻断血管平滑肌α-受体，降低外周阻力，使血压降低。