唑来膦酸联合化疗治疗激素受体阴性乳腺癌术后骨转移的临床观察

　　【摘要】 目的 探讨唑来膦酸联合化疗激素受体阴性乳腺癌术后骨转移的临床疗效。方法 24例激素受体阴性乳腺癌术后骨转移患者随机均分为唑来膦酸联合化疗组(A 组)和单用唑来膦酸治疗组(B 组)。结果 两组患者骨疼痛缓解率、生存质量改善率及毒副反应等差异均无统计学意义(P＞0．05),但A 组与B 组骨病灶控制率分别为50％(6/24) 与 16．7％(2/12),比较差异有统计学意义(P<0．05)。结论 唑来膦酸联合化疗治疗激素受体阴性乳腺癌术后骨转移安全有效,是临床优选方案之一。?
　　【关键词】 乳腺肿瘤; 骨转移; 药物治疗,联合; 二膦酸盐类
　　
　　乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,约30％～50％乳腺癌原发肿瘤患者手术后出现局部复发或远处转移,其中以激素受体阴性乳腺癌尤易发生,并以骨转移为常见,且随之伴发的骨相关事件如骨痛、病理性骨折、高钙血症等严重影响患者的生活质量及其预后^[1]。近来应用唑来膦酸联合长春瑞滨+卡培他滨方案化疗治疗激素受体阴性乳腺癌术后骨转移患者, 取得了较满意疗效，现收集资料完整24例报告如下。?
　　1 资料与方法?
　　1．1 临床资料 24例均为2005年1月至2007年12月在本科手术治疗乳腺癌患者,其原发肿瘤均经病理确诊,免疫组化检查ER、PR 阴性,且ECT骨扫描或CT、MR等影像学检查证实有肿瘤骨转移,单发或多发,有骨疼痛症状。骨转移部位以脊柱(胸腰椎)最多见,有13例,肋骨转移8例,骨盆与肩胛骨转移各4例,其他部位转移3例。估计生存期>3个月;至少有一个可测量骨转移灶,能评定疼痛分级;肝肾功能、血尿常规正常;且治疗前4 周内未用化疗、放疗及内分泌治疗。符合上述条件者24 例随机均分为唑来膦酸联合化疗组(A 组)和单用唑来膦酸治疗组(B 组),均为女性,平均48．5岁(32～66 岁)。?
　　1．2 治疗方法
　　A 组: 唑来膦酸4 mg 加入0．9％生理盐水或5％葡萄糖液100 ml 中静脉注射15 min;并以长春瑞滨+卡培他滨方案化疗(长春瑞滨25 mg/m²,第1、8天;卡培他滨2500 mg/m²,第1~14天)。B 组单独应用唑来膦酸,用法同前。3周为1个周期,最少应用2个周期。?
　　1．3 观察指标?
　　1．3．1 骨疼痛缓解 治疗前和治疗后1周各评价1次,按WHO疼痛分级标准分为:0级无疼痛;Ⅰ级:虽有疼痛但可耐受,无需药物止痛;Ⅱ级:疼痛明显不能忍受,但一般镇痛药能奏效;Ⅲ级:疼痛剧烈不能忍受,可伴有植物神经功能紊乱或被动体位,需用麻醉药物。镇痛疗效评价显效:疼痛分级标准下降2级;有效:疼痛分级标准下降1级;无效:疼痛分级标准无下降或上升。以显效+有效缓解率。?
　　1．3．2 骨病灶变化 治疗前1周内、治疗结束后4周复查X线和骨扫描检查,按WHO关于转移癌疗效评价,标准分为4 级^[2]:Ⅰ级,完全缓解(CR) :所有转移灶均钙化或消失,持续4 周以上;Ⅱ级,部分缓解(PR):溶骨性病灶部分缩小或钙化,成骨性病灶密度降低,持续4 周以上;Ⅲ级,稳定(NC):病灶无明显变化,至少在治疗开始8 周后评价;Ⅳ级,进展(PD):转移灶体积增大或出现新病灶。?
　　1．3．3 生存质量改善 评价治疗后Karnofsky 评分较治疗前提高≥10 分定为生存质量改善。?
　　1．3．4 毒副反应 观察有无发热、肌痛及对血象、心、肝肾功能的影响, 评价依照WHO推荐抗癌剂毒性分类分级标准。?
　　1．4 统计学方法 计数资料采用百分比表示，率以比较采用χ²检验,以P<0．05为差异有显著性。?
　　2 结果?
　　2．1 止痛效果 A 组骨疼痛缓解率为83．3％ (10/12),高于B 组75％ (9/12),但两组差异无统计学意义(P＞0．05)。? 　　2．2 骨病灶疗效
　　A 组有效率为50．0%(6/12),高于B 组16．7%(2/12),两组差异有统计学意义(P<0．05)。?
　　2．3 生存质量改善情况评价 A 组较前提高10 分以上为75．0％ (8/12),高于B组58．3％ (7/12),但差异无统计学意义(P＞0．05)。?
　　2．4 毒副反应 A 组有2 例患者出现Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制,3例出现1～2级腹泻,治疗后均较快好转,两组都有一过性低热、骨疼痛加剧、恶心、呕吐等毒性反应,但两组发生率差异无统计学意义(P＞0．05)。两组未见心、肝肾功能损害等严重不良反应,全部患者均能耐受,无退出治疗。?
　　3 讨论?
　　乳腺癌患者术后发生骨转移在临床多见,其中激素受体阴性者预后相对较差^[3]。恶性肿瘤出现骨转移后,患者全身骨骼疼痛剧烈,活动障碍,并易伴发病理性骨折及继发性神经功能不全和强制性固定体位等,严重影响患者的生存质量。目前治疗乳腺癌术后骨转移的方法主要有化疗、放疗、内分泌治疗、双膦酸盐及核素治疗等,均各有其局限性。本研究将唑来膦酸联合化疗治疗激素受体阴性乳腺癌术后骨转移,取得了良好的临床疗效。?
　　唑来膦酸为第三代异环型含氮二膦酸盐药物,比帕米膦酸二钠控制骨相关事件更具有高效性, 且应用方便、安全性相当, 其主要药理作用是通过抑制破骨细胞的活化和抑制未成熟破骨细胞的增生来抑制骨再吸收,并能诱导破骨细胞凋亡,且能减少骨基质生长因子的释放及抑制癌细胞豁附于骨基质。唑来膦酸还可以降低血清钙和磷的水平,增加尿钙和磷的排泄,使肿瘤相关高钙血症患者的血钙水平恢复正常^[4,5]。采用长春瑞滨与卡培他滨联用,是一个解救治疗转移性乳腺癌既有效且毒性相对较低的方案。本研究A 组中长春瑞滨+卡培他滨方案与唑来膦酸联合应用,骨疼痛缓解率与生存质量改善率达83．3％及75．0％,B组单用唑来膦酸治疗分别为75％及58．3％,两组在止痛及改善生存质量方面均显示了良好的治疗效果,但差异无显著性,提示唑来膦酸起主要作用^[6]。而A 组骨病灶控制有效率为50．0％,明显优于B 组的16．7％差异有显著性,提示长春瑞滨+卡培他滨方案发挥了主要的抗肿瘤作用。本研究中未发现明显心、肝肾功能损害等严重不良反应发生,毒性反应轻微,患者可耐受。综上所述,唑来膦酸联合化疗治疗激素受体阴性乳腺癌术后骨转移疗效确切,可明显降低骨疼痛发生率与提高生存质量,并显著控制骨转移灶,且无明显不良反应,不失为临床最佳选择之一。?
　　
　　
　　［1］ Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian S, et al． Zoledronic acid versus placebo in the treatment of skeletal metastases in patients with lung cancer and other solid tumors: a phase III, double-blind, randomized trialthe Zoledronic Acid Lung Cancer and Other Solid Tumors Study Group． J Clin Oncol, 2003, 21(16): 3150-3157.?
　　［2］ 秦凤展,陈振东,樊青霞,等．肿瘤内科治疗学.人民军医出版社, 2004：841.?
　　［3］ Wedin R, Skoog L, Bauer HC． Proliferation rate, hormone receptor status and p53 expression in skeletal metastasis of breast carcinoma．Acta Oncol, 2004, 43(5): 460-466．?
　　［4］ 彭六保,崔巍．唑来膦酸的临床应用研究进展．新药与临床杂志, 2007, 23(3): 237-240．?
　　［5］ Matsumoto S, Kimura S, Segawa H, et al． Efficacy of the third-generation bisphosphonate, zoledronic acid alone and combined with anti-cancer agents against small cell lung cancer cell lines． Lung Cancer, 2005, 47(1):31-39．?
　　［6］ Wardley A, Davidson N, Barrett-Lee P, et al． Zoledronic acid significantly improves pain scores and quality of life in breast cancer patients with bone metastases: a randomised, crossover study of community vs hospital bisphosphonate administration． Br J Cancer, 2005, 92 (10): 1869-1876.?