麻黄止嗽胶囊治疗急性上呼吸道感染风寒证随机双盲多中心对照试验

              作者：张颖, 常静, 张瑞明, 刘良丽, 李凤森, 蒋心悦, 王蕾, 毛兵, 李廷谦  

【摘要】  评价麻黄止嗽胶囊感冒风寒证（急性上呼吸道感染）的安全性及有效性。方法：试验采用随机、双盲双模拟、多中心阳性药平行对照试验设计。共纳入240例受试者，随机分为试验组（麻黄止嗽胶囊+麻黄止嗽丸模拟剂）和对照组（麻黄止嗽丸+麻黄止嗽胶囊模拟剂）。疗程3 d。结果：中医证候疗效：试验组总显效率78.07%，总有效率98.25%；对照组总显效率70.69%，总有效率95.69%。两组中医证候疗效比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。上呼吸道感染疗效：试验组总显效率78.07%，总有效率98.25%；对照组总显效率70.69%，总有效率95.69%。两组疾病疗效比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。在试验过程中，两组各出现1例轻度消化道反应，未需特殊处理而自行缓解。结论：麻黄止嗽胶囊治疗感冒风寒证（急性上呼吸道感染）疗效确切，未发现明显毒副作用。

【关键词】  中草药制剂; 随机对照试验; 双盲法; 上呼吸道感染; 风寒; 感冒

　　Objective: To evaluate the efficacy and safety of Mahuang Zhisou Capsule (MHZSC), a compound traditional Chinese herbal medicine, in treatment of acute upper respiratory tract infection of wind?cold syndrome.
Methods: A multi?center, double?blind, double dummy, randomized controlled trial was conducted. A total of 240 patients were randomized into treatment group (120 cases, treated with MHZSC) and control group (120 cases, treated with Mahuang Zhisou Pill). The therapeutic course was 3 days.Results: Seven cases were excluded and three cases lost to follow?up. Two hundred and thirty?three cases entered intention?to?treat (ITT) analysis and 230 cases fitted in per?protocol population set (PPS) analysis. After treatment, the therapeutic effect of upper respiratory tract infection was calculated by ITT and PPS analysis respectively. The significant response rate and total response rate in the treatment group were 78.07% and 98.25％ (ITT and PPS), while the significant response rates in the control group were 70.59% (ITT) and 70.69％ (PPS), and the total response rates were 95.80％ (ITT) and 95.69％ (PPS) respectively. There were no significant differences in clinical efficacy between the two groups (P＞0.05).Conclusion: MHZSC is effective and safe in treatment of acute upper respiratory tract infection  of external wind?cold syndrome.

　　Keywords: herbal preparations; randomized controlled trials; double blind method; upper respiratory infections; wind?cold; common cold

    麻黄止嗽胶囊是陕西开元制药有限公司在已上市药物麻黄止嗽丸的基础上，经改变剂型开发的新药，属中药注册分类第9类新药。该药由麻黄、橘红、桔梗、川贝母、五味子、茯苓、细辛、青礞石、甘草组成。具有解表散寒、宣肺化痰、止咳平喘的作用。适用于感冒风寒、无汗鼻塞、咳嗽气喘、苔薄白、脉浮紧等症。根据国家药品监督管理局2004L01127号批件，于2004年10月至2005年3月在四川大学华西、贵阳中医学院第一附属医院、湖北省中医药研究院和新疆维吾尔自治区中医医院，对麻黄止嗽胶囊治疗感冒风寒证（急性上呼吸道感染）的安全性和有效性进行了随机双盲、多中心Ⅱ期临床试验。

　　1  资料与方法

　　1.1  病例选择

　　1.1.1  诊断标准 

　　中医证候诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》中中药新药治疗感冒临床研究指导原则制定［1］。急性上呼吸道感染诊断标准参照陈灏珠主编《实用内》2001年第11版制定［2］。

　　1.1.2  纳入标准 

　　（1）符合感冒风寒证中医诊断辨证标准；（2）符合急性上呼吸道感染西医诊断标准；（3）发病后48 h内；（4）入选时年龄18～65岁；（5）签署知情同意书。

　　1.1.3  排除标准 

　　（1）伴有咽?结膜炎、化脓性扁桃体炎和流行性感冒等疾病；（2）合并心脑血管、肺、肝、肾和造血系统严重原发性疾病；（3）发病后已使用过治疗本病的其他药物者；（4）妊娠及哺乳期妇女；（5）过敏体质或有两种以上药物过敏史者；（6）精神上或上的残疾患者；（7）体温≥38.5 ℃；（8）白细胞（white blood cell, WBC）计数＞10×109/L；（9）高血压患者。

　　1.1.4  剔除病例标准 

　　（1）纳入后发现不符合纳入标准；（2）试验中因各种原因破盲的个别病例；（3）受试者依从性差（试验用药依从性小于80%或者大于120%），中途停药或换药、加药，或合并使用本方案禁止使用的中西药物，影响疗效或安全性的判定者。

　　1.1.5  脱落病例标准 

　　（1）发生并发症，不宜继续接受试验而退出；（2）患者在用药过程中不愿意继续接受试验。

　　1.1.6  病例纳入

　　2004年10月至2005年3月在四川大学华西医院、贵阳中医学院第一附属医院、湖北省中医药研究院、新疆维吾尔自治区中医医院就诊且符合上述纳入标准的门诊病例。受试者于入选时、服药后第2天和第4天进行门诊随访。要求受试者填写服药登记表，并在随访时返回已用完药品的包装和剩余药品，观察医师填写药品发放登记表并仔细向受试者询问服药情况，根据发药量和剩余药品量依从性。

　　1.2  试验设计 

　　采用多中心区组随机、双盲双模拟、阳性药平行对照试验设计。

　　1.2.1  样本含量 

　　根据《中药新药研究的技术要求》Ⅱ期临床试验规定的病例数，增加不超过20％的脱落及剔除病例数，共240例。

　　1.2.2  随机分配方案和盲法 

　　采用分层区组随机化方法，按中心进行分层，采用SAS 6.12 Proc PLAN程序，给定种子数240例，分段长度为4，产生随机数及相应的药物及病例分配方案（采用不透光信封密封保存）。根据临床试验随机化方案对试验药品进行随机编码，并作为受试者唯一识别码。临床医生按就诊顺序依次纳入受试者，随机进入试验组和对照组。盲法采用双盲双模拟法，药物由麻黄止嗽胶囊生产厂家根据随机数字表及双盲原则生产、包装和分配，药品包装均相同，试验单位药房按序号发药。试验按两级盲法设计，两级盲底分别单独密封，一式两份，分别存放于临床试验负责单位及生产厂家。试验结束后进行两级揭盲。

　　1.2.3  对照药的选择 

　　根据公认有效和同类可比的原则，选择已上市的麻黄止嗽丸为对照药。该药由麻黄、橘红、桔梗、川贝母、五味子、茯苓、细辛等组成。具有解表散寒、宣肺化痰、止咳平喘的作用。适用于感冒风寒、无汗鼻塞、咳嗽痰喘等症。

　　1.3  伦要求 

　　本试验遵循赫尔辛基宣言和有关临床试验研究的法规。临床试验方案经研究负责单位四川大学华西医院伦理委员会批准后实施。每位受试者入选前均签署知情同意书。获取知情同意书的过程符合药品临床试验管理规范（Good Clinical Practice, GCP）的要求。

　　1.4  试验用药、给药方式及疗程 

　　治疗组：口服麻黄止嗽胶囊（陕西开元制药有限公司生产，批号为20040127，成分为麻黄、橘红、桔梗、川贝母、五味子、茯苓、细辛等，每粒0.28 g，相当于生药1.4 g），3粒/次，同时加服麻黄止嗽丸模拟剂，4.2 g/次，2次/d。对照组：口服麻黄止嗽丸（陕西开元制药有限公司提供，批号为20040225，成分为麻黄、橘红、桔梗、川贝母、五味子、茯苓、细辛等，1.0 g药丸相当于生药1.0 g），4.2 g/次，同时加服麻黄止嗽胶囊模拟剂，3粒/次，2次/d。疗程为3 d。在用药过程中，禁止使用其他治疗感冒的中西药物。

　　1.5  观察指标及方法

　　1.5.1  观察指标 

　　参照《中药新药临床研究指导原则》中中药新药治疗感冒临床研究指导原则［1］制定，包括恶寒微发热、咳嗽、气喘、鼻塞、流清涕、无汗、肢体酸痛、苔薄白、脉浮紧。其中恶寒微发热、咳嗽为主要症状，分为3级，分别记2、4、6分。气喘、鼻塞、流清涕、无汗、肢体酸痛为次要症状，分为3级，分别记1、2、3分。舌脉不记分。于治疗前、治疗后第2天和第4天详细观察、记录受试者上述症状和体征的变化并分级记分。

　　1.5.2  安全性指标 

　　包括血、尿、粪便常规和心电图，肝、肾功能，于治疗前、后各测一次；观察不良事件的症状和体征。

　　1.5.3  排除指标 

　　胸片检查（治疗前检查一次）。

　　1.6  疗效评定标准

　　1.6.1  急性上呼吸道感染疗效评定标准 

　　参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》［1］中疾病疗效判定标准，并经临床协调会议通过，按临床痊愈、显效、有效、无效4级评定。临床痊愈：3 d内体温恢复正常，感冒症状全部消失；显效：3 d内体温正常，感冒的大部分症状消失；有效：3 d内体温较以前下降，感冒的主要症状消失；无效：3 d内体温未降或升高，感冒的主要症状无改善。

　　1.6.2  中医证候疗效判定标准 

　　参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》［1］中证候疗效判定标准，采用尼莫地平法评定疗效，以临床痊愈、显效、有效、无效4级评定。临床痊愈：中医证候消失或基本消失，症状积分减少≥95％；显效：中医证候明显改善，70％≤症状积分减少＜95％；有效：中医证候部分改善，30％≤症状积分减少＜70％；无效：中医证候无明显改善，甚或加重，症状积分减少＜30％。

　　1.6.3  主要症状疗效判定标准 

　　采用尼莫地平法评定疗效。临床痊愈：主要症状消失或基本消失，症状积分减少≥95％；显效：主要症状明显改善，70％≤症状积分减少＜95％；有效：主要症状部分改善，30％≤症状积分减少＜70％；无效：主要症状无明显改善，甚或加重，症状积分减少＜30％。

　　1.6.4  不良事件的评定 

　　不良事件与试验药物的因果关系判断按肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关和无关的5级标准进行。肯定有关、很可能有关以及可能有关被认为是不良事件。

　　1.7  统计学方法 

　　统计分析采用Stata 7.0统计分析软件进行。检验水准α=0.05。统计分析数据的选择包括意向性分析（intention?to?treat, ITT）及符合方案数据分析（per?protocol population, PP）。不同治疗组各次就诊的计量资料采用x±s进行统计描述，计数资料采用频数（构成比）进行统计描述。人口学资料和基础值的均衡性分析采用方差分析或χ2检验。比较组内治疗前后中医证候积分差异采用配对t检验。两组间疾病疗效和中医证候疗效采用考虑中心效应的CMH?χ2检验。

　　2  结  果

　　2.1  研究对象的纳入 

　　本试验共纳入病例240例，剔除7例，脱落3例，纳入全分析集（纳入ITT者）233例，其中试验组114例，对照组119例。符合方案的病例230例，其中试验组114例，对照组116例。

　　2.2  一般资料 

　　选择符合方案数据集作统计分析，两组治疗前年龄、性别、病程、病情程度、中医证候积分和体温比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），说明两组资料均衡，具有可比性。见表1。表1  两组一般资料（略）

　　2.3  疗效评价

　　2.3.1  急性上呼吸道感染疾病疗效 

　　ITT分析结果显示：试验组痊愈34例，显效55例，有效23例，无效2例，愈显率为78.07％，总有效率为98.25％；对照组痊愈36例，显效48例，有效30例，无效5例，愈显率为70.59％，总有效率为95.80％。ITT分析表明两组患者疾病疗效比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。PP人群分析结果显示：试验组痊愈34例，显效55例，有效23例，无效2例，愈显率为78.07％，总有效率为98.25％；对照痊愈34例，显效58例，有效29例，无效5例，愈显率为70.69％，总有效率为95.69％。两组患者疾病疗效比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。ITT分析和PP分析结果均说明两组疗效相当。

　　2.3.2  中医证候疗效 

　　ITT分析结果显示:试验组痊愈34例，显效55例，有效23例，无效2例，愈显率为78.07％，总有效率为98.25％；对照组痊愈36例，显效48例，有效30例，无效5例，愈显率为70.59％，总有效率为95.80％。ITT分析表明两组患者症状疗效比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。PP人群分析结果显示，试验组痊愈34例，显效55例，有效23例，无效2例，愈显率为78.07％，总有效率为98.25％；对照组痊愈34例，显效58例，有效29例，无效5例，愈显率为70.69％，总有效率为95.69％。两组患者中医证候疗效比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。ITT分析和PP分析结果均说明两组疗效相当。

　　2.3.3  主要症状疗效 

　　ITT分析结果显示：试验组主要症状疗效痊愈59例，显效22例，有效28例，无效5例，愈显率为71.05％，总有效率为95.61％；对照组痊愈55例，显效16例，有效41例，无效7例，愈显率为59.67％，总有效率为94.12％。ITT分析表明两组患者主要症状疗效比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。PP人群分析结果显示：试验组痊愈59例，显效22例，有效28例，无效5例，愈显率为71.05％，总有效率为95.61％；对照痊愈53例，显效16例，有效40例，无效7例，愈显率为59.48％，总有效率为93.96％。两组患者主症疗效比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。ITT分析和PP分析结果均说明两组主要症状的改善效果相当。

　　2.4  安全性评价 

　　两组出现不良反应各1例。试验组1例出现轻度恶心、上腹不适，持续2 h，未处理自行缓解；对照组1例出现轻度上腹痛，持续4 h，未处理自行缓解。上述反应不能排除药物的关系。受试者服用麻黄止嗽胶囊前后血、尿、粪便常规，肝肾功能及心电图检查无明显变化。

　　3  讨  论

    急性上呼吸道感染是由多种病毒如鼻病毒、腺病毒和呼吸道合胞病毒等引起的急性呼吸道病毒感染。由于目前尚无特异性药物治疗，多以对症治疗为主，而中医药疗法在急性上呼吸道感染的防治中起着举足轻重的作用。中药复方在中医理论的指导下，通过辨证论治立法组方，采用个体化治疗，调整机体的阴阳平衡，利用中药多靶点整体调节的特点，通过直接抑制呼吸道病毒和调节人的免疫功能等多个环节发挥防治病毒感染性疾病的作用［3］。急性上呼吸道感染属于中医学“感冒”的范畴，感冒是感受触冒风邪所导致的常见外感疾病。多以风邪为向导，兼夹寒、热、燥、湿等邪入侵机体而致病。在所有外感感冒证候中，多先出现风寒证候，或可依体质不同，而有不同之从化，故临床上以风寒证候多见，且是其他证候之先期表现。本病邪在肺卫，患者常出现恶寒微发热、咳嗽、气喘、鼻塞、流清涕、无汗、肢体酸痛、苔薄白、脉浮紧等症。对其治疗当遵循“宣肺祛邪”之原则，采用解表散寒、宣肺化痰、止咳平喘之法。部颁药品标准中药成方制剂之麻黄止嗽丸处方正是遵此而组成，临床疗效确切。但该药服用量大，服用不方便。因此为了进一步提高药品质量标准，增加其生物利用度，减少服药量，使其更符合临床应用之需要，开发了改变剂型的国家九类新药麻黄止嗽胶囊。麻黄止嗽胶囊由麻黄、橘红、桔梗、川贝母、五味子、茯苓、细辛、青礞石、甘草组成。方中麻黄辅以橘红、细辛发汗解表、散寒止嗽，辅以五味子敛肺止咳，防咳甚伤肺；桔梗配伍川贝母、茯苓、青礞石、甘草宣肺化痰、止咳平喘，使风寒散，痰浊祛，咳喘止。该方散中有收，温而不燥，共奏解表散寒、宣肺化痰、止咳平喘之效。适用于感冒风寒、无汗鼻塞、咳嗽痰喘、苔薄白、脉浮紧等症。临床前药效学试验表明：该药可延长浓氨水和二氧化碳诱发的小鼠咳嗽潜伏期，减少咳嗽次数，增加小鼠气管酚红排泌量；延长乙酰胆碱和组胺诱发的豚鼠哮喘潜伏期；明显降低伤寒、副伤寒疫苗引起的发热家兔的体温；促进大鼠足跖部汗液分泌。说明麻黄止嗽胶囊有止咳、化痰、平喘、解热和发汗作用［4］。急性毒性试验及长期毒性试验表明，小鼠灌胃128 g生药/kg体质量，动物无死亡及不良反应。此剂量为临床推荐用量的914.3倍，说明麻黄止嗽胶囊安全可靠。本研究以部颁药品标准的麻黄止嗽丸为阳性对照药，结果显示麻黄止嗽胶囊在改善具有感冒风寒证的急性上呼吸道感染的西医临床疗效、中医证候疗效和主要症状疗效等方面，与麻黄止嗽丸相比差异无统计学意义（P＞0.05），表明麻黄止嗽胶囊与麻黄止嗽丸的疗效相当。鉴于胶囊口服较丸剂更为方便快捷且口感好，剂型改变后将更有利于临床应用。本次临床试验中，两组出现不良反应各1例，均为消化道反应，但均为轻度，不需特殊处理。两组受试者用药前后血、尿、粪便常规，肝肾功能和心电图均未发现明显异常。

    根据本临床试验结果，初步证实麻黄止嗽胶囊治疗感冒风寒证急性上呼吸道感染安全有效，且服用方便，为临床治疗提供了新的选择。

【】
  　　1 Zheng XY. Guidelines for clinical trials of new drugs. Beijing: China Medical Pharmaceutical Science and Technology Publishing House. 2002: 58. Chinese.

　　郑筱萸. 中药新药临床研究指导原则(试行). 北京: 医药科技出版社. 2002: 58.

　　2 Chen HZ. Practical internal medicine. 11th ed. Beijing: People's Medical Publishing House. 2001: 309?310. Chinese.

　　陈灏珠. 实用内. 第11版. 北京: 人民卫生出版社. 2001: 309?310.

　　3 Liu YH, Dong JC. Progress in pharmacotherapy of integrated traditional Chinese and Western medicine for virus infection in respiratory tract. Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao. 2004; 2(3): 226?227. Chinese with abstract in English.

　　刘羽华, 董竞成. 呼吸道病毒感染中西医药物治疗进展. 中西医结合学报. 2004; 2(3): 226?227.

　　4 Li XK, Liu JT, Gou W, et al. Pharmacodynamical research of Mahuang Zhisou Capsule. Zhongguo Shi Yan Fang Ji Xue Za Zhi. 2004; 10(2): 40?42. Chinese.

　　李西宽, 刘俊田, 苟伟, 等. 麻黄止嗽胶囊主要药效学实验研究. 中国实验方剂学杂志. 2004; 10(2): 40?42.