临床依从性测量的离散型Markov模型

【摘要】  从单个患者的依从性内在关系出发,用离散型Markov链来模拟依从性关系,并通过两个常见的依从性测量指——依从天数百分比和药物服用剂量百分比,对患者的依从性给出定量的估计。同时,给出了估计量的渐近分布和估计值的标准误差。

【关键词】  依从性； 离散Markov链； 渐近分布

临床医生为了诊治病人的疾病,往往要给病人开出各种化验单、药物或一些的处方即医嘱,依从性是指患者执行医疗措施的程度,亦即患者执行医嘱的程度。由于接受治疗的对象是具有主观判断和个体意识的人,在实际操作中往往会因为各种原因不能够严格执行医生的医嘱,所以不完善依从性或者非依从性是普遍存在的。另一方面,临床对照试验中,患者依从性的高低会对疗效的评价产生偏倚。因此,对患者的依从性进行准确的测量是很有意义的。目前对临床依从性的测量有许多方法,比如、药物水平检测、面询病人、药片计数、防治效果监测等［1～2］,这些方法互为补充,但存在诸如检测方法不简便或所需费用较贵等缺陷。本研究主要是从单个患者的依从性内在关系出发,在理论上用离散型Markov链来模拟依从性关系,并通过两个常见的依从性测量指标——依从天数百分比和药物服用剂量百分比,对患者的依从性给出定量的估计。

    1  依从天数百分比模型

    首先定义一个依从性测量指标:依从天数百分比。在一段疗程当中,我们将患者每一天的状态简单分成两类:依从或不依从。用变量Yi 表示出来, Yi=1表示患者第i 天依从, Yi=0表示患者第i 天不依从。其中依从的确定是根据患者是否达到规定的服药剂量或治疗的标准。令依从天数百分比p=?Yi/n ,假设随机变量序列Y=(Y1,Y2,…,Yn) 是一个两状态的平稳Markov链,其转移概率有下式给出:

    P(Yi+1=1|Yi=0)=π0, P(Yi+1=1|Yi=1)=π1, i=1,…,n-1

    由Markov链的长期行为性质(平稳分布矩阵方程)［3］可知

    p=π01-π1+π0

    下面的问题是给出p 的估计和误差描述。首先利用最大似然估计方法可以得到估计值：

    0=n01/n0 , 1=n11/n1

    其中nij 表示由状态i 转移到j 的天数,n0=n00 , n1=n10+n11。于是得到p 的一个无偏估计：

    =1n?iYi=Y1+n01+n11n

    根据多变量中心极限定理［4］可以得到估计量的渐近分布:

    n(-p)DN(0,p(1-p)(1+ρ)1-ρ , n→∞

    其中ρ=Corr(Yi,Yi+1)=π1-π0 是相关系数。由此可以得到该估计值的标准误:

    s=(1-)(1+π1-π0)n(1-π1+π0)

    2  药物服用剂量百分比模型

    如果我们已知患者每天的服药剂量,那么仅仅采用依从天数百分比来测量其依从性就会丢失掉许多有用的信息。 因此通常还有另一个依从性测量指标: 药物服用剂量百分比。 假设医嘱中每天服用药片计数为M，离散随机变量序列X=(X1,X2,…,Xn)  表示患者每天服用的药片数量,则药物服用剂量百分比q=E(X1)/m 。类似地,将X 视为取值于状态空间{0,1,2,…,m} 的一个平稳Markov链,假设其转移矩阵为? =(πij) ,其中转移概率πij=P(Xk+1=j|Xk=i) 。根据最大似然估计可以得到：

    ij=nij/?mj=0nij ,其中nij表示由状态i转移到j的数量。

    令p=(p1,…,pm) 是此马氏链的一个平稳分布,则有方程p′?=p 成立。只需将上式中ij 的值带入方程即可得到p 的一个估计,以下不再区分p 和它的这一估计值。由于

    E(X1)=?mi=0ipi,  Var(X1)=?mi=0i2pi-(?mi=0ipi)2 

    由此即可得到q 的一个无偏估计 =?mi=0ipi/m 。下面将给出这一估计量的标准误差,为此首先相关系数:

    ρk=Cov(X1,Xk+1)=?mi=0(ipi ?mr=0rπ(k)ir)-（?mi=0ipi)2 ,其中π(k)ir 是?k 中的对应元素。地, 作为E(X1) 的一个无偏估计,根据多变量中心极限定理可知：

    n(-EX1)σD N(0,1), n→∞

    其中σ2=Var(X1)+2?∞k=1ρk ,于是有：

    n(m-EX1m): N(0,σ2m2).

    也就是说 的标准误为：

    s=σmn

    3  讨论

    文中给出的Markov模型是对单个患者依从性内在机制的一种近似描述,要求Markov链是平稳的,这种假设条件的合理性还有待试验数据的进一步检验和修正,但模型本身简单,具有可操作性,理论上作为对患者依从性的定量研究是有价值的。药物服用剂量百分比模型中,看起来计算似乎比较繁琐,但注意到实际遇到的医嘱中每天服用药片总数 不会太大,因此平稳分布的计算应该是容易实现的。

【参考】
  1 许卫华,王奇,梁伟雄.慢性疾病患者依从性的测量.行为医学,2007，763～764.

2 Miller L G ,Hays R D. Measuring adherence to antiretroviral medications in clinical trials . Hiv Clin Trials, 2000，1 :36～46 .

3 陈木法,毛永华.随机过程导论.北京:高等出版社,2007.

4 Konishi S,Kitagawa G.