进展期结直肠癌合并低白蛋白血症形成与急性时相蛋白反应的关系

【关键词】  急性时相蛋白反应;恢复机体内稳态

    进展期结直肠癌患者术前并发低白蛋白血症的发生率约为8.9%～33.3% [1, 2]。然而此时大多数的进展期结直肠癌患者的肿瘤尚属可切除或治愈范围，却往往因并发低白蛋白血症使其对手术或其他抗肿瘤的耐受性下降，增加术后并发症、放疗和化疗严重副作用发生率及手术死亡率，影响抗肿瘤治疗的整体效果，降低患者的生活质量和生存时间。因此，在进行抗肿瘤治疗前纠正患者低白蛋白血症状况成为了亟待解决的问题。但是，进展期结直肠癌患者合并低白蛋白血症的形成机制比较复杂。近年来，对于一些实体肿瘤（如胰腺癌、胃癌、非小细胞肺癌等）患者合并机体蛋白代谢紊乱形成机制的研究发现，进展期肿瘤患者机体蛋白代谢紊乱主要与肿瘤和宿主相互作用产生的细胞因子(如IL?1、IL?6、TNF?α)诱导的急性时相蛋白反应有关[3]。以下笔者对进展期结直肠癌低白蛋白血症与急性时相蛋白反应关系作一评述。

    1  急性时相蛋白反应与恶性肿瘤的关系

    急性时相蛋白反应（acute phase protein response, APPR）是机体对因感染、组织损伤、创伤、手术、新生物增长和免疫失调引起的局部或全身内环境紊乱产生的一种全身反应，常引起血浆蛋白浓度改变和与之伴随的一系列生理、生化和营养状态改变。这种由局部病变所触发的系统性反应，在急性和慢性炎症中都能见到，其目的在于恢复机体内稳态。参与APPR的血浆蛋白成分统称为急性期蛋白(acute?phase protein, APP)，当某种血浆蛋白浓度增加超过25％的称为正性急性期蛋白（Positive Acute Phase Protein），这些蛋白常包括C?反应蛋白(CRP)、纤维蛋白原（FIB）、血淀粉样A物质等；降低25％以上的则称为负性急性期蛋白（Negative Acute Phase Protein），如白蛋白、前白蛋白、胰岛素样生长因子（insulin?like growth factor?1,IGF?1）等。急性期蛋白增加或减少主要源于肝细胞蛋白合成的改变，在APPR过程中APP有增加，也有减少。如血浆铜蓝蛋白和一些补体成分可都上升50％，CRP及血浆淀粉样A物质可以增加1000倍以上[4]；转铁蛋白、白蛋白、胰岛素样生长因子则下降明显。细胞因子（TNF?α、IL?6、IL?8、IL?1β和IFN?γ）是急性期蛋白反应的主要调节因子[5]。CRP是一个判定APPR的敏感指标[6]。研究发现大约50%的实体上皮样恶性肿瘤在就诊时就已表现出一个CRP增高的APPR，引起CRP升高的因素包括肿瘤诱导全身炎症和来源于消化道细菌移位产生的炎症调节因子[7]。在肺癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、卵巢癌、肾癌、胰腺癌、胃癌、食管贲门癌和结直肠癌的患者中均发现血清CRP增高（>10 mg/L）。并且，增高的CRP与患者的高代谢、厌食、肿瘤复发呈正相关,与患者的体重、生存率呈负相关[8，9]。

    2  急性时相蛋白反应过程对进展期结直肠癌低白蛋白血症形成的影响    结直肠癌位于下消化道，对机体消化、吸收功能影响较小。因此，癌肿本身对机体造成的直接影响是引起进展期结直肠癌低白蛋白血症形成的主要原因，包括癌肿对营养物质的夺取与消耗，癌肿释放的毒素引起的代谢异常，癌肿造成的组织破坏所引起的出血、感染等[10]。Kaminska[11]和Al?Shaiba[12]等研究认为，进展期结直肠癌并发低白蛋白血症主要与CRP升高相关，而与肿瘤负荷无关。因而，进展期结直肠癌低白蛋白血症形成可能与机体APPR密切相关。

    笔者研究发现进展期结直肠癌低白蛋白血症患者存在一个由IL?6、TNF?α诱导的APPR。其血浆蛋白代谢紊乱表现以血清CRP浓度增高和总蛋白、前白蛋白浓度下降为特征[13]；进展期结直肠癌组织自身分泌IL?6是引起血清IL?6升高的始动因素，与进展期结直肠癌低白蛋白血症形成密切相关[14]。认为APPR是进展期结直肠癌低白蛋白血症患者的一个共同特征。分析进展期结直肠癌低白蛋白血症形成机制，笔者认为患者机体内存在的APPR过程可能导致肝脏大量利用游离氨基酸，增加合成CRP、FIB等正性急性期蛋白，导致整个骨骼肌蛋白降解，持续消耗机体贮存的氨基酸，加剧肝脏合成与肌肉降解的氨基酸组成的结构变化，肝脏合成白蛋白减少，低白蛋白血症形成。

    综上所述，进展期结直肠癌的血浆白蛋白浓度下降与TNF?α、IL?6等细胞因子诱导的，以CRP升高为特征的APPR密切相关。因而，使用药物下调促炎性细胞因子和APPR的合成过程 ，可能是进展期结直肠癌合并低白蛋白血症的一个研究方向。但进展期结直肠癌患者的细胞因子对APPR的调节及使用药物治疗APPR的疗效如何，目前仍不是很清楚，其机制尚待进一步深入研究。

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