盐酸莫西沙星栓的制备及质量控制

        作者：张志伟 李金伟 董根山

【摘要】  　　目的：制备盐酸莫西沙星栓，建立质量控制方法。方法：筛选基质，采用高效液相色谱法测定盐酸莫西沙星含量，并考察其稳定性。结果：盐酸莫西沙星线性范围为0.4～3μg(r=0.9999)，平均回收率为98.60%，RSD=0.61%(n=3)。结论：该处方设计合理，质量控制方法准确可靠，制剂稳定性好。

【关键词】  盐酸莫西沙星　栓剂　制备　质量控制

　　莫西沙星(moxifolxacin)为拜耳公司新近开发的具有广谱活性和杀菌作用的新型第四代8?甲氧基喹诺酮类抗菌药［1］。在体外对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、厌氧菌、抗酸菌和非典型微生物如支原体、衣原体和军团菌具有广谱抗菌活性［2］。该药抗菌机制为干扰Ⅱ、Ⅳ拓扑异构酶。拓扑异构酶是控制DNA拓扑和DNA复制、修复和转录中的关键酶。其中对革兰氏阴性菌氟喹诺酮类抗菌药的主要靶是拓扑异构酶Ⅱ，然而对革兰氏阳性菌氟喹诺酮类抗菌药的主要靶是拓扑异构酶Ⅳ，所以它既保持了早期喹诺酮药物对革兰氏阴性菌良好的抗菌活性，又增强了对革兰氏阳性菌、厌氧菌及非典型微生物如支原体、衣原体和军团菌的抗菌活性。目前市场上已有针剂和片剂，但栓剂未见报道。为了提高局部效果，减少全身给药的不良反应，我们研制了盐酸莫西沙星阴道栓。

　　1  仪器与试剂

    日本岛津LC?10AD型高效液相色谱仪(包括SPD?10A型紫外检测器、SCI?10A型控制器、C?RTA型色谱数据处理机)；盐酸莫西沙星(德国bayer公司，批号BXBN202  11)；盐酸莫西沙星对照品(由样品经75%乙醇溶解，重结晶3次，用非水滴定法测定含量为99.6%)；明胶(浙江永嘉精细化工厂，批号040517)；药用甘油(浙江遂昌甘油厂，批号20040312)；聚乙二醇400(温州制药厂)；其他试剂均为分析纯，水为纯化水。

　　2  处方与制备

　　2.1  处方

    盐酸莫西沙星15g，明胶200g，甘油100g，聚乙二醇400 33g，醇化水适量，共制备100粒(每粒含盐酸莫西沙星150mg)。

　　2.2  制法

    取处方量明胶加入适量纯化水使浸膨胀，加入甘油和聚乙二醇400g，搅拌均匀。另精密量取盐酸莫西沙星15g，加纯化水适量搅拌使溶解，合并入基质中，混匀后置恒温箱中，70℃恒温脱泡2h，取出后灌注于事先涂有液状石蜡阴道栓模具中，待凝固后，脱模，包装，即得。

　　3  质量控制

　　3.1  性状
    本品为淡黄色透明鸭嘴形栓剂，每粒含盐酸莫西沙星150mg。

　　3.2  鉴别

　　3.2.1  取本品约1g，加丙二醇约10ml，醋酸酐10滴，置沸水浴加热1～3min，溶液即显棕红色。

　　3.2.2  本品显有机氟化物的鉴别反应［3］。

　　3.2.3  取本品含量测定项下溶液，在296±1nm波长处有最大吸收。

　　3.3  检查

    取本品按药典2005年版(二部)栓剂项下检查，均符合规定。

　　3.4  含量测定

　　3.4.1  色谱条件 

　　Waters Nova?Par·C18色谱柱，(150mm×3.9mm,4μm)；流动相：1%三乙胺溶液(磷酸调pH至4.5)?乙腈(84∶16;V/V);流速：1.0ml/min；柱温40℃；测定波长200～400nm，检测波长296nm。色谱详见图1。

　　3.4.2  对照品溶液 

　　取盐酸莫西沙星对照品约50mg精密称定，置100ml容量瓶中，用磷酸溶液(1→1000)溶解，并稀释至刻度，摇匀，浓度为0.5mg/ml。分别精密量取上述溶液2.0、3.0、5.0、8.0、10.0、15.0ml置50ml量瓶中用磷酸溶液(1→1000)溶解，并稀释至刻度，摇匀，即为对照品溶液。

　　3.4.3  标准曲线

    分别取对照品溶液20μl，注入色谱仪记录色谱图，以进样量(X)为横坐标，峰面积(Y)为纵坐标，绘制标准曲线，得回归方程Y=5902603X-141515,r=0.9999。结果显示，在0.4μg～3μg范围内，线性关系良好。

　　3.4.4  稳定性实验
 
　　取“3.4.2”项下溶液1份，分别在0、1、2、4、6、8h进样20μL，记录峰面积。结果样品在8h内稳定，峰面积的RSD=0.85%，照高效液相色谱法测定峰面积。

　　3.4.5  回收率实验 

　　模拟处方配制高、中、低3种浓度，每种浓度取样3次。精密称取盐酸莫西沙星和敷料适量，置100ml容量瓶中，加流动相至刻度，摇匀、过滤。精密量取续滤液3.0、5.0、10.0ml，置50ml容量瓶中，加流动相至刻度，摇匀。进样20μL，照高效液相色谱法测定峰面积，回收率。结果见表1。表1  回收率实验结果(略)

　　3.4.6  样品含量测定 

　　精密称取盐酸莫西沙星栓适量(约相当于盐酸莫西沙星500mg)置100mL溶量瓶中，加流动相至刻度，摇匀、过滤。精密量取续滤液5mL，置50mL容量瓶中，加流动相至刻度，摇匀。进样20μL，照高效液相色谱法测定峰面积，测定含量，结果见表2。表2  样品含量测定结果（略）

　　4  稳定性实验

    采用常规加速实验法，将阴道栓放置于盛有饱和氯化钠溶液(40℃，相对湿度72.53%)的密闭干燥器中，再将干燥器置于40℃恒温箱中，栓剂在高于体温环境中溶解，于第1、2、3个月末测定其含量分别为原含量的98.4%、99.2%、98.9%，栓剂颜色无明显变化。

　　5  刺激性实验

    取健康成年家兔8只，体重(2.5±0.5)kg，将家兔分为2组，分别为给药组和空白对照组。将本品置入家兔的直肠内，与其粘膜接触48h后处死，取出局部粘膜，观察用药组无充血和红肿，与空白对照组无差异；另取家兔4只，隔日1次，连续给药10d，于末次给药后48h处死，观察结果与空白对照组无差异。

　　6  讨论

    莫西沙星为喹诺酮类广谱抗菌药，将其制成阴道栓，避免了肝脏首过效应，减少了不良反应的发生，增强了疗效。

    根据妇女阴道腔内生特点和制剂学规范，结合发病部位，本制剂选用鸭嘴型栓剂，不但用药方便，且在栓剂基质中选用水溶性基质，对组织细胞具有高度渗透性，使病变局部药物浓度较高，故能最大限度的发挥药效，更好的达到局部目的。

    将甘油和明胶适当配比制成水溶性基质，并调整比例到明胶：甘油为2∶1时栓剂的软硬度最为合适。处方中的取乙二醇400既可以维持栓剂较好的形状，又可以便于栓剂脱模。

【】
  　　1 孙忠实. 莫西沙星. 新药杂志，2000，9（10）：722.

　　2 蒋丽娟，蔡冬梅，王涤非，等.莫西沙星治疗老年慢性阻塞性肺疾病急性下呼吸道感染临床评价. 中国抗感染化疗杂志，2005，5(5)：291.

　　3 国家药典委员会.中华人民共和国药典.二部.北京：化学出版社，2005，附录58.