中药拮抗雷公藤多甙抗生育活性的研究

【摘要】  雷公藤多甙作为一种新型的免疫抑制剂已经在临床应用中越来越广泛，然而其作用下出现的毒副作用却不能忽视，尤其是对生殖系统的损害。中药五子四物瓜石汤、当归芍药散、五子衍宗丸、补阳方、益气活血方、益肾饮等可拮抗雷公藤多甙抗生育活性。

【关键词】  雷公藤多甙 副作用 中药拮抗 生殖系统

    　　雷公藤多甙，主要成分是雷公藤内酯甲，雷公藤三萜酸B，雷公藤三萜酸A，目前主要用于治疗慢性肾炎，过敏性紫癜肾炎，肾病综合征，乙肝病毒相关性肾炎，糖尿病肾病及各种免疫系统疾病。现在对于雷公藤多甙的应用，在用药剂量上，已不仅仅停留于1 mg/kg·d,有学者［1］尝试应用双倍剂量2 mg/kg·d，提高了临床疗效。然而研究发现，雷公藤的自身免疫治疗剂量明显高于其有效抗生育阈剂量［2］，说明雷公藤在发挥免疫抑制作用的同时，不可避免地影响到生殖功能。吴福国等［3］利用流式细胞仪技术对雷公藤多甙的细胞毒性进行探讨，指出雷公藤多甙对T淋巴细胞有直接的细胞毒作用，且其毒性随雷公藤多甙剂量的增加而增高。如何减轻雷公藤多甙对性腺损害并增加远期疗效已成为亟待解决的问题，众多研究者将目光转向广阔的中医药市场，期望通过中药制剂和雷公藤多甙同用达到增强疗效，拮抗副作用的目的。

    1  雷公藤多甙致性腺损害的表现及机制

    1.1  雄性性腺损害  动物实验表明，雷公藤多甙可使雄性大鼠产生可逆性不育，表现为附睾尾精子数目明显减少，残存精子畸变，尾部膨大，头颈断裂，颈部断端高度卷曲；精子线粒体酶反应颗粒减少。曲细精腔缘出现病理形态的细胞及多核巨细胞，附管内可见精子断头及脱落细胞，睾丸间质细胞一氧化氮合成酶平均密度下降，并可使血清睾酮水平明显降低［4］。

    1.2  雌性性腺损害  在雷公藤治疗过程中发现女性患者出现闭经，与下丘脑?垂体?卵巢轴的功能状态有关。闭经发生率及持续时间与用药剂量成正比。致闭经的作用部位在卵巢，对卵巢的影响可能是细胞毒作用，也不排除对子宫内膜的直接作用。服药者血清卵泡生成素(FSH)、黄体生成素(LH)达正常人群绝经期水平，造成高促性腺激素水平的临床闭经，抑制卵巢雌二醇(E2)的分泌［5］。动物实验观察雷公藤多甙使雌鼠卵巢体萎缩，卵泡生长少，部分被纤维组织所代替；黄体数量少；子宫内膜明显变薄，腺体减少；阴道粘膜显著变薄［7］。

    1.3  雷公藤多甙抗生育活性的机制  雷公藤制剂导生育活性的作用机制目前尚不明确，研究表明，雷公藤可引起多种细胞的凋亡［8-9］，林科雄等在体外培养正常人外周血CD4+、CD8+T细胞中加入雷公藤甲素处理，发现雷公藤甲素既能诱导促进细胞免疫、体液免疫的CD4+细胞凋亡，也能诱导抑制体液免疫、抗病毒、抗肿瘤的CD8+T细胞凋亡［10-11］。雷公藤制剂对睾丸组织的毒性作用可能即是由于引起睾丸组织凋亡相关基因表达上调，诱发细胞凋亡所致。另有研究表明［12］，雷公藤多甙对睾丸间质细胞一氧化氮合酶(NOS)可能有抑制作用，通过实验中睾丸间质细胞内皮型NOS(eNOS)和神经元型NOS(nNOS)阳性细胞数均有明显减少(P＜0.01)，说明雷公藤多甙是通过对eNOS和nNOS两种酶抑制而减少NO产生，进而影响正常生精过程，导致不育。

    2  中药拮抗雷公藤多甙对性腺的损害

    　　杨静娴等［6］认为雷公藤多甙所致的胃脘嘈杂不适、口干皮燥、女子闭经、男子精子减少等为脾胃阴虚、肾阴不足所致。结合自身免疫性疾病和雷公藤多甙所致毒副作用的特点，综合分析，自拟五子四物瓜石汤加减治疗，该方由瓜蒌、石斛、白芍、川芎、生地、玄参、牛膝、覆盆子、益母草、泽兰、麦冬、当归、五味子、菟丝子、枸杞子、车前子组成，可完全对抗雷公藤多甙对生殖上皮的损害。

    　　胡兵等［7］运用当归芍药散拮抗雷公藤对雌鼠生殖系统的影响，通过动物实验表明服用雷公藤多甙同时服用当归芍药散的雌鼠性动周期略延长，周期完整，LH水平上升。

    　　罗雪芹等［13］通过研究发现五子衍宗丸、补阳方、益气活血方对雷公藤多甙所致的胸腺、睾丸萎缩均有明显对抗作用。

    　　导师于俊生教授根据雷公藤的毒副作用表现，前瞻性的提出其毒副作用的中医病机关乎“精血受损，肝脾肾三脏功能失调”［14］，雷公藤之药毒进入人体后，一方面直接耗伤精血，使脏腑缺乏气化的物质基础，而致脏腑功能失调；另一方面通过损伤脏腑，主要为肝脾肾，使精气血津液的生成、输布、排泄障碍，导致湿、痰、瘀、毒留于体内，使损伤更重。如此恶性循环，以致随着时间的延长，毒副作用越来越明显，脏器受损越来越严重。并据此提出调补肝肾、健脾利湿、养血活血治则，以经方当归芍药散加熟地、肉苁蓉组成益肾饮。在前期的研究中我们已经证实，益肾饮与雷公藤多甙合用可减轻大鼠系膜增生性肾小球肾炎因应用雷公藤多甙所致的肝肾损害［15］，提高血清白蛋白水平，且影响肾脏中TNF?α、IL?6的表达。

    　　以雷公藤多甙造模引起大鼠生殖系统损伤的研究对我们也有所启发。杜位良等［16］研究发现增精颗粒对雷公藤多甙所致大鼠附睾功能性指标具有显著改善和调节作用，ZJKL方组成为人参、当归、枸杞、菟丝子、淫羊藿、鹿角胶、益母草、车前子。刘保兴等［17］通过试验发现黄精赞育胶囊可显著改善弱精子症大鼠精子活力、活率及运动速度。雷公藤多甙造模后，轴丝的9+2结构未受到明显影响，而部分精子出现外周致密纤维排列紊乱，线粒体出现排列混乱、缺失、重叠排列等多种结构变化。精子尾部线粒体结构的改变，必将伴随其中各种能量代谢酶的改变，如细胞色素氧化酶、琥珀酸脱氢酶、乳酸脱氢酶同功酶X等的含量改变，影响精子的供能，导致精子运动障碍，使生育力下降。而外周致密纤维排列紊乱，亦使精子失去其运动所必须的装置，不能游走。后上述损伤的细胞器的形态和排列均可得到不同程度的改善。黄精赞育胶囊由黄精、何首乌、枸杞子、当归、败酱草等药物组成。李德忠等［18］研究发现补肾毓麟汤具有显著的对抗雷公藤多苷对雄性大鼠生精细胞的毒性，对损伤的生精上皮修复有明显的促进作用。补肾毓麟汤由熟地黄、何首乌、枸杞子、女贞子、淫羊藿、巴戟天、菟丝子、肉苁蓉等中药组成。

    　　综上所述，雷公藤多甙治疗作用下对性腺的损害是不容忽视的问题，如能积极研究出拮抗其抗生育活性的中药，将会为治疗带来益处。目前的研究仅限于根据毒副作用表现选用药物来治疗，而对于毒副作用的病机，以及对于中药拮抗毒副作用的机制方面的研究比较欠缺，所以，为中药拮抗雷公藤副作用找到理论、临床及实验依据，对于研发中药复方雷公藤制剂，更安全有效地应用雷公藤多甙意义重大。

【】
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