瑞芬太尼产生超敏现象的机制与防治

一、超敏现象

阿片类药物是中重度疼痛的主要药物，近年来在动物实验和临床中均发现与超敏现象有关，即使用了阿片类药物后，对有害刺激的敏感性增高，这一现象在使用短效阿片类药物如瑞芬太尼后更加明显。临床上超敏现象可表现为痛觉超敏(hyperalgesia)，即痛阈降低，手术后伤口的疼痛更加剧烈，也可表现为疼痛异常(allodynia)，即对正常个体不产生疼痛的轻触摸等都可能产生剧烈疼痛。

二、超敏现象产生机制

Guignard 等在腹部大手术中证实瑞芬太尼使用后，术后疼痛发生早且强，术后阿片药物的需要量增加，与吸入组相比术后24h 吗啡的用量几乎为后者的一倍，作者认为较大剂量的瑞芬太尼使用后易产生急性阿片药物耐受和超敏的现象。Hansen 观察到瑞芬太尼 0.4μg/kg/min在腹部大手术使用后，术后2hVAS与对照组相比有明显差异（40mm，对照组为13mm）。Hood在10 例志愿者的研究中，给予局部辣椒素和间断热刺激，瑞芬太尼靶控输注（3.1±1.2ng/ml）时减轻，在瑞芬太尼停药4h后，超敏区域扩大到原来的180±47％和180±86％。Derroder 的研究提示瑞芬太尼使用后超敏主要发生在术后24h 内。与舒芬太尼相比，舒芬太尼对术中应激的抑制和术后早期镇痛的连贯性更好，无须另外处理，也不影响拔管和复苏时间。尽管对于瑞芬太尼使用后超敏的发生时间和持续时间，各家报道不同，这可能主要是由于存在个体差异，及与手术刺激和机体反应性有密切关系。
McCartney分析了MEDLINE（1996-2003）和EMBASE(1985-2003)的相关资料，发现67％符合入选标准的报道NMDA-受体拮抗剂氯胺酮超过临床作用时间后仍有显著的预防性镇痛效应。Joly 等证明，术中大剂量瑞芬太尼（5 mg/kg/min）的使用会激发术后痛觉超敏敏，如果合用低剂量氯胺酮可以防止超敏敏的发生，并减少术后吗啡用量，这也说明NMDA受体系统在疼痛易化过程中发挥重要调控作用。Guntz的动物实验表明，瑞芬太尼不能直接激活NMDA 受体，且NMDA 受体激活可被μ受体阻滞剂纳络酮所拮抗，证明瑞芬太尼使用后诱导的NMDA 受体激活主要通过一条μ受体调节的通路来实现的。
Benrath在大鼠中的实验证实低剂量氯胺酮可阻止痛觉传导通路的长时间增强效应，减少中枢敏化；而大剂量阿片药物可显著降低C 纤维诱发电位。二者合用，在机理方面可相互补充，发挥围术期疼痛管理的最好效果。
中枢神经系统最广泛存在的兴奋性递质是兴奋性氨基酸(EAA)递质，其受体可分为 NMDA 和非NMDA 受体两大类。NMDA 受体广泛存在于中枢和外周神经系统。该受体是谷氨酸受体的一个亚型，是一种既受电压门控也受配体门控的双重门控通道。氯胺酮为非竞争性NMDA受体拮抗剂，主要是当受体处于活化状态下结合于受体门控性通道的苯环己哌啶(PCP)位点。氯胺酮拮抗NMDA 受体的作用可能包括两个方面：氯胺酮与开放的通道结合后降低平均开放时间；通过变构效应减少通道开放的频率。
Celerier 观察到一氧化氮合酶基因敲除或该基因突变的小鼠，瑞芬太尼使用后诱导的超敏较野生型小鼠明显减弱。此结果提示一氧化氮合酶系统存术后急性疼痛和阿片诱导性超敏的发生过程中有促进作用，并将一氧化氮合酶系统和NMDA系统联系了起来。另外，神经生化学结果证实，脑缺血再灌术可引起小鼠海马NMDA 受体活性的升高及NOS 活性显著持续升高，提示脑缺血再灌术可导致NMDA受体通道开放，从而介导了兴奋性神经毒损伤；并引起NOS 活性升高、NO过量牛成。从而引起神经元损伤。
外周的伤害性刺激首先会刺激突触前膜的NMDA 的释放，突触后膜摄取增多，刺激 NMDA受体兴奋，促进NMDA受体通道开放；同时，吗啡类可激活MOR 的表达，进一步激活磷脂酶C，PKC活性增强，PKC从胞浆向胞膜转移，使NMDA 受体磷酸化，NMDA 受体被Mg2+呈电压依赖式地阻断作用解除，NMDA受体兴奋，产生一种慢的兴奋性突触后电位(EPSP)，也激活了NMDA通道的大量开放。NMDA通道开放可促进大量Ca2+内流，钙和钙调蛋白共同作用于一氧化氮合酶(NOS)，使L-精氨酸分解，产生N0。N0弥散到胞外产生毒性作用。NOS为Ca2+／钙调蛋白依赖酶，Ca2+浓度升高时可激活，其抑制剂能抑制阿片耐受性，即可以防止超敏。NMDA受体也能激活NOS 酶，NO产生增加，而NO又促进了NMDA受体活性，是一个正反馈过程。氯胺酮可以抑制NOS，阻断这种反应，这也可能是氯胺酮对抗瑞芬太尼使用后超敏的机制之一。
Koppert 等研究中验证了瑞芬太尼(0.05, 0.1mg/kg/min)停药后疼痛增加的频率和强度与小剂量纳洛酮(0.01mg/kg)诱发的超敏相类似，证明瑞芬太尼停药后超敏与μ受体有密切关系。其机理可能是外源性阿片物质与内源性阿片物质快速失平衡，内源性阿片物质受抑制，阿片受体快速耐受，或有害物质进入脊髓，激发了疼痛作用正调控，影响了中枢和脊髓对镇痛的协同作用。Dirks 的实验假设术后伤口的痛觉超敏和实验产生的热诱导超敏存在相同机制，随后以瑞芬太尼在这两种情况下的使用，证实瑞芬太尼术后的超敏与脊髓背角神经元的敏感化有关，认为中枢敏感化对痛觉超敏的发生起重要作用。这些神经元均含μ受体，由此可以推测中枢敏感化、μ受体、NMDA 受体系统存在一定的联系。Bie 等的研究证明，阿片药物撤药后，脑内痛觉阿片调节区的神经元的腺苷酸环化酶合成增加，免疫反应性亦增加。在细胞水平，含μ受体的神经元通过上调cAMP 通路，调控突触前膜的转运机制来显著增加谷氨酸的突触传递。阿片药物撒药后，这些神经元胞内的cAMP 会增加，胞膜的超级化电流增强。以上这些机制，可以增强含μ受体的神经元的激动性，易化脊髓痛觉传导。这说明阻断cAMF，可显著减少停药诱导的痛觉敏感化。Nozaki-Taguchi 证明伤口周围的触觉敏感性可以被伤前使用的阿片药物所阻滞，表明由损伤激活的阿片敏感神经纤维是超敏的主要传导因素，这些神经可能是传导痛觉的C 和Aδ纤维，神经元包含大量μ受体。除μ受体外，κ受体的阻滞剂对于阿片类药物停用后超敏有一定作用，可能是阻滞有些痛觉易化神经元的作用。
在志愿者中经皮电刺激法诱导产生急性疼痛，随后分别给予单独注射瑞芬太尼，或合用氯氨酮，或合用可乐定。用药前、用药时和用药后三个时点测定皮肤上机械刺激超敏和触摸诱导超敏的范围。结果瑞芬太尼注射时可减少疼痛和超敏的范围，停药后疼痛和超敏的范围较对照组显著提高。单纯注射氯胺酮疼痛和超敏的范围会下降，并在停药后趋于稳定。氯胺酮与瑞芬太尼合用时，可阻止停药后超敏的增强，不能减少疼痛频率的增加。单纯给予可乐定疼痛和超敏的范围不会下降，但与瑞芬太尼合用时可显著减少停药后疼痛频率的增加。该研究表明瑞芬太尼应用停药后可诱导超敏，NMDA 受体系统对此有重要的调节作用，同时 a2 肾上腺受体也发挥着重要调控作用，二者的调节的具体方面有显著不同，前者与超敏的程度有关，后者与超敏的频率有关。另一学者的研究中a1肾上腺受体和a2肾上腺受体与局部阿片类药物的镇痛均相关，其中动物给予a1肾上腺受体阻滞剂对于阿片类药停用的超敏有作用

三、超敏现象的防治

郁葱等的研究显示，静吸复合麻醉术毕时，按组分别给予氯胺酮0.5 mg/kg、曲马多 0.3mg/kg、对照组不给药。氯胺酮组术后4h内VAS 评分低于对照组和曲马多组，且后两组患者再次要求镇痛时间均较氯胺酮组提前，提示术后小剂量氯胺酮对于术中使用瑞芬太尼的患者的术后疼痛有一定作用。Angst等的研究证实瑞芬太尼停用后原有疼痛区域面积增加，合用小剂量氯胺酮对于瑞芬太尼的这种超敏现象有一定的预防作用。Guignard 在瑞芬太尼麻醉腹部手术中使用小剂量氯氨酮可以减少术中瑞芬太尼用量及其术后镇痛药用量，并且无幻觉症状。Laulin证实芬太尼镇痛后可在几小时内产生早期超敏，几天内存在持续性超敏，以及术后对吗啡的急性耐受。所有这些现象都可以通过反复同时使NMDA-受体拈抗剂氯氨酮来预防。Schulte也证明了吗啡和氯氨酮联合应用比任何一个药单用更有利于阻止上发条样疼痛加剧的原始超敏和二相超敏的发生。为NMDA受体拮抗药和阿片药的联合作用于减轻中枢痛觉叠加的镇痛作用提供了有力的实验支持。Subramaniam 等综述了37 个实验，含盖了2385个病人。认为同时IV氯氨酮，或使用PCA的BOLUS 剂量的氯氨酮，或硬膜外使用氯氨酮，均可减少静脉或硬膜外的阿片用量。同时，统计了相关文章发现，小剂量氯氨酮不会增加副作用。
但也有作者的研究认为对于瑞芬太尼引起的术后超敏，预先给予氯胺酮0.15 mg/kg，与对照组相比较，术后镇痛吗啡的用量没有显著差异。Luginbuhl 等的研究提示，小剂量氯胺酮与瑞芬太尼合用时，可以增加瑞芬太尼的镇痛作用，且可以减少瑞芬太尼引起的呼吸抑制作用，但对于瑞芬太尼引起的术后痛觉超敏则没有预防作用，瑞芬太尼引起的术后痛觉超敏的发生主要是由不同类型的疼痛刺激所决定的。
Tirault 等观察到中枢镇痛药奈福泮能防止阿片药物诱导的痛觉敏感性增加。Kapfer 发现小剂量氯氨酮10 mg 和奈福泮20 mg 可等效的保证阿片药的镇痛效应，也就足阻止超敏。每个药大约可减少阿片需要量的40％．在使用的同时，氯氨酮有轻度镇静作用，奈福泮则可引起心动过速和出汗。但不良反应都无严重后果。因此，这两个药都能安全有效的用于减轻术后超敏。
Gustorff 的研究证实对于瑞芬太尼（0.08 mg/kg/min）引起的超敏所致的热痛阈下降，加巴喷汀600mg具有一定的预防作用。Pandey 等人则比较了加巴喷汀与曲马多对术后疼痛的影响和术中芬太尼的用量。方法是在手术前2小时随机使用加巴喷汀300mg、曲马多100mg 或生理盐水。结果加巴喷汀组较其他两组，可明显减轻术后疼痛和减少镇痛药用量。James 则研究了其他药物，实验表明非阿片镇痛药与芬太尼比仍能减轻术后疼痛，并不增加镇静作用。更多体现于超前镇痛，对致痛物质的产生、痛觉传导、中枢敏感性、疼痛调控、各受体的敏感性都有重要影响。目前，例如非甾体抗炎药(酮咯酸、可塞风等)也倍受关注，认为可以发挥超前镇痛作用，调节疼痛产生的各环节。尤其是通过抗炎，减少炎性介质的产生。 Troster 等的研究显示特异性环氧酶-2 抑制剂帕瑞昔布40mg 预防性的给予，对于0.1μ g/kg/min 瑞芬太尼引起的痛觉超敏有一定的预防作用（71.3±7%，安慰剂46.4±17%），而帕瑞昔布与瑞芬太尼同步使用，对于超敏现象的作用则不明显虽然目前提出了不少预防与瑞芬太尼使用后超敏发生的方法，但使用的药物各类及剂量仍存在争议。由于超敏发生的机制是多方面因素引起的，那对于其防治是否需要采用多通路的干预，这方面的工作还有待进一步地深入。