人工神经网络在药物制剂研究中的应用

              作者：苏青　许小红　吴敏　高秀蓉　钟铃

【摘要】  　　人工神经模拟人脑生物神经网络系统处理信息的方式，是通过经验而不是通过设计好的程序进行学习、训练，这些构成了人工神经网络具有模式识别、预测、评价和优化决策等能力的基础。本文就神经网络近年来在药剂学的处方设计及优化、制备工艺及体内体外相关性评价等方面的应用做一综述。

【关键词】  人工神经网络；药物制剂

    Abstract：Artificial neural networks simulating the process of human brains nerve systems to deal with information,which learning and training date according with the experience other than the designed programme,is the base of the ability that the artificial neural network could be used for pattern distinguish,prediction and optimization etc.This papertbriefly reviewed the application of neural networks in pharmaceutical fields,such as formulation optimization,preparation parameters optimization and in vitro-in vivo correlation evaluation.

    Key words：artificial neural networks;pharmaceutic

    药物制剂研究是一个复杂的过程，包括制剂处方，制剂制备工艺及制剂体内体外评价等，其中任何一个方面都属于多因素，多水平的复杂优化问题。例如处方设计过程中涉及不同质量不同用量的各种敷料配比及压力、温度、水分等，这些因素直接影响剂型的安全性和有效性；制剂设备工艺涉及众多纷繁复杂的工艺参数优化，制剂体内体外评价更是受生物系统的极端复杂性影响。过去人们通常依靠某一方面的专家来承担相应的工作，免不了受许多经验化主观因素的影响，效率较低，而基于人工智能的神经网络则很适于处理这类复杂的多变量非线性系统，并可通过网络的预测能力实现多因素的同步优化［1-3］。

    1  神经网络理论

    人工神经网络(artificial neural network)是一种由大量简单处理单元以某种方式相互连接而成，对连续的输入做出状态响应的动态信息处理系统。它模拟人脑生物神经网络系统处理信息的方式，通过经验而不是通过设计好的程序进行学习、训练。因此，人工神经网络具有人脑的某些重要特性，如联想记忆、并行处理、自学习、自组织、自适应和容错性等能力，这些构成了人工神经网络具有模式识别、预测评价和优化决策等能力的基础。

    如图1所示，这是含有一个隐含层的神经网络示意图，其中空心圆圈表示神经元，神经元是神经网络（neural network）的基本单元，也称为节点。每层中可以包含多个节点，多层节点之间按一定的方式相互连接构成神经网络。神经网络的信息处理功能由神经元的输入和输出、网络的拓扑结构、连接权的大小（突触联系强度）以及神经元的阈值所决定的。输入层节点的输入变量为自变量（样本图1  神经网络结构示意图

    Fig.1  Delineation of structure of artificial neural networks

    参数），输出层节点的输出变量为应变量（目标函数），当多个输入进入神经元后，其加权求和值超过神经元的阈值后会形成输出，通过连接权连接，传递到下一层神经元，作为下一层神经元的输入值，这样按网络的拓扑结构依次传递。根据神经网络的原理，每一神经元的输入值将更新变化，最后到达输出层。将输出值与样本的期望输出值进行比较，计算出误差，按学习将误差反向传播到前一层神经元，调整连接权大小，重新计算，再输出。如此反复，直到训练集样本输出误差和达到期望值。至此得到固定的连接权值，就达到对未知样本进行预测和分析。其中网络的信息主要储存在连接权中［４］。

    根据神经元之间的相互结合关系和作用方式，神经网络模型可以分为很多种，其中反向传播神经网络(back-propagation neural network)即BP［５］神经网络是目前药剂领域中应用最广泛、计算能力最强的人工神经网络模型之一。由于这种网络的权值和阈值调整采用了反向传播的学习算法，解决了感知器所不能解决的问题，可以实现从输入到输出的任意非线性映射。在确定了网络的结构后，利用输入样本集对其进行训练，即对网络的权值和阈值进行学习和调整。经过训练的BP网络，对于不是样本集中的输入样本也能给出合适的输出，利用这种方式可以使用该网络对未知样本进行预测。

    2  人工神经网络在药剂中的应用

    2.1  药物制剂处方设计及优化

    制剂处方设计及优化是目前神经网络在药物制剂中应用最多［6-11］，也是比较有前景的方向之一,尤其是应用于缓控释制剂的处方优化和设计中。

    梁文权［12］等将人工神经网络应用于优化HPMC缓释片处方。以药物的溶解度、含药量、HPMC的量、HPMC的固有黏度、辅料的量、黏合剂的浓度、溶出仪的转速为神经网络的输入，药物的累计释放量作为输出，采用BP网络对52个样本进行训练，建立BP神经网络模型。然后与优化算法相结合实现对乙酰氨基酚、甲氧苄氨嘧啶、米诺地尔、氧氟沙星等模型药物在不同的含药量、不同转速条件下的处方进行优化。试验结果发现利用神经网络预测药物的释放、训练处方和测试处方的实测值和预测值能很好吻合，得到的4个优化处方的释放值均和目标值很接近。魏晓红［13］等选取9种药物作为模型药物，按HPMC：糊精=5-0.2∶1配比制成不同释放度的缓释片，测定各个处方的释放度，以每个药物的溶解度和处方中HPMC∶糊精的配比值作为网络的输入，以释放度测量中每个给定取样时间点药物的累积释放量作为输出变量，得到含一个隐含层，迭代次数为25次的BP神经网络，通过优化，成功拟定了4个制剂处方，按此处方制备的缓释片的实测释放值与神经网络预测值相符。根据此法，可以从药物的溶解度设计符合一定释放度要求的缓释制剂处方。

    骆快燕［14］等用干压包衣技术制备卡托普利延时起效延缓片时，用人工神经网络预测释药时滞。运用一个3层BP神经网络，以释放度作为输入层神经元，以对应时间点作为输出层神经元，得到一个含8个隐含层神经元的BP网络，其中变换函数为双曲正切函数，学习规则为归一化累积Delta规则，目标误差为0.001，学习速率为0.01。神经网络预测释药时滞结果为后面用SAS进行多元线性回归提供了可靠的数据，使预测优化处方很快达到设计要求。

    吴涛等［15］在硫酸沙丁胺醇渗透泵控释片的处方筛选中采用反应曲面法和人工神经网络法优化法。选择包衣液中PEG 1 500含量与包衣膜的厚度为网络的输入因素，以各个处方1～8小时的积累释放度对实践的相关系数和各处方8小时的累积释放度为输出因素，在36个实验处方中随机抽取24个作为网络的训练数据，其余作为网络的测试数据检测网络预测性能，建立了含一个隐含层的BP神经网络建立模型，最后根据预测结果实现处方优化。比较结果证实神经网络方法较优。

    2.2  药物制剂制备工艺方面的应用

    药物剂型的制备工艺过程中，存在着诸如温度、压力、粘度、流速等诸多影响因素，这些工艺参数与制剂质量指标之间往往存在很强的非线性和耦合性，很难用传统的方法建立有效的质量控制模型。基于人工智能的人工神经具有辨识和逼近任意复杂非线性系统的能力，而且具有一定的容错能力，可以同步优化制备工艺中的多个工艺参数［16］。

    张宇飞等［17］收集某大型中药滴丸制剂生产线的100多个生产批次，每个批次包含多个数据的样本作为神经网络训练集，设计了一个具有三个层的BP神经网络，输入层的5个节点分别为化料温度，化料时间，滴制温度，滴制速度及冷凝温度；输出层的结点为滴丸成品率，建立了某滴丸制剂过程工艺参数与滴丸成品率之间的神经网络映射模型。然后利用遗传算法对模型输入参数空间进行寻优，搜索使滴丸成品率达到最优时所对应的工艺参数值。经生产试制，利用优化后的工艺参数值进行生产，能使该制剂过程的成品率提高约2.6个百分点，表明利用神经网络与遗传算法对制剂过程进行建模与优化是合理的，该项目属于国家863高技术研究计划项目。

    2.3  药物制剂体内－体外相关性评价的应用

    建立体内外相关性评价方法对药物制剂研究非常重要。一个好的体内外相关性模型应能使预测值与实测值相互吻合，从而用体外的释药数据预测药物的体内过程，设计与已知制剂生物等效的制剂，或者制定药物制剂的质量标准及指导临床用药。但是生物系统是极其复杂的，药物在体内的代谢过程也是相当复杂的，使得判定药物疗效与生物学、药物动力学及药物分布等各因素之间的关系非常困难［18］。人工神经网络是模拟生物神经系统对外界系统的认知过程，它给我们提供了一个很好的研究体内外相关性的方法［19-20］。

    李凌冰［21］等采用人工神经网络结合Wagner-Nelson法，研究氯氮平非pH依赖型缓释片的体内体外相关性。以处方中HPMC与琥珀酸的用量为神经网络输入变量，考虑到缓控释制剂的特点，以2h的血药浓度，12h的血药浓度一时间曲线下面积AUCl2，以及血药浓度的峰值(max数据为输出,建立了氯氮平非pH依赖型缓释制剂处方组成和血药浓度之间的关系模型。以此为基础，绘制输出三个输出变量的等高线图谱，分别在3个等高线图谱上标记最佳变量所取值的范围，将3个图中的最佳区域结合在一起从而求得生物利用度最佳的处方。李凌冰等［22］应用人工神经网络研究红霉素缓释微囊的体内外相关性。以明胶为囊材制备红霉素缓释胶囊，以体外释放度的数据作为网络输入，血药浓度数据作为网络输出，通过比较血药浓度实测值与预测值的差异考察了网络的可靠性，结果令人满意。

    3  结语

    人工神经网络技术作为一种新方法新技术虽然已在药剂研究领域取得了一定的进展，但仍然有许多问题需要进一步的研究。例如神经网络虽然可用于制剂制备工艺参数的优化，但能否利用神经网络实时监控工艺过程以控制质量还需要进一步探讨；人工神经网络通常需要大量的数据训练网络，但有时数据的获得比较困难，尤其是体内的试验数据；神经网络拓扑结构的选择、传递函数的选取，防止过拟合和陷入局部最优等问题也需要在模型的建立过程中考虑；在制剂分析中的方法适应性和重现性等基础工作也还需要深入的研究。

    总之，神经网络是一个充满了活力的研究领域，通过以上的简述可以发现神经网络在药剂学研究领域具有广阔的应用前景，相信随着神经网络理论和技术的不断发展，神经网络以其独特的模拟、学习、预测能力必将在药剂学的各个方面得到更充分的应用。

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